[发明专利]用于产生可注射泡沫的方法和装置

说明书

本发明涉及用于产生可注射泡沫的方法和装置，诸如在静脉曲张和其它静脉疾病的治疗中使用的那些可注射泡沫。所述方法要求将可起泡液体硬化剂和合适的气体或气体混合物递送或供应到泡沫产生结构，在所述结构中所述液体与气体结合以产生泡沫，其中独立于气体的递送来递送所述液体。用于产生可注射泡沫的装置包括：泡沫产生结构，在所述结构中液体与气体结合以产生泡沫，所述结构包括用于液体和气体的入口和用于泡沫的出口；与所述入口连通的液体通路；以及与所述入口连通的气体通路，所述装置的特征在于所述液体通路包括用于独立于经由所述气体通路的气体递送来经由所述液体通路递送液体的装置。在优选实施方案中，通过容积泵来控制液体和/或气体的递送。

本发明涉及用于产生可注射泡沫的方法和装置，所述可注射泡沫适合于静脉内或动脉内给药。本发明尤其适合于在不同的预定密度和浓度的无菌、临床级的可注射泡沫的产生上提供灵活性，所述可注射泡沫可以用于治疗不同的疾病，包括静脉疾病，诸如蜘蛛状和网状脉、静脉曲张、静脉畸形和盆腔淤血综合征。

泡沫的肠胃外给药在治疗需要药物或其它医药物质的局部作用的疾病中提供许多优点(EP1424067B1)。泡沫可以从血管丰富的器官以及从血管置换出流体，并且其在循环系统内的分布可以通过靶向给药以及通过毛细血管床中的持留来控制。流体置换使流体中的药物或其它医药物质的稀释度降低并且允许与待治疗的表面(例如，静脉内皮壁)直接接触，并且这样改善了治疗。另外，分散在泡沫中的气泡的表面上的药物或其它医药物质的递送使其有效表面以指数方式增加，使得可以用较小剂量来实现所要的治疗效果。医生可以使用充气气泡来在泡沫注射之后使用声波扫描术(即，超声波)来对内部身体结构成像。还可以通过所递送的经动脉递送来递送含有适当大小的气泡的泡沫以限制流到靶组织(例如，肝肿瘤)的血流。

最广泛使用的可注射泡沫被提供用于在静脉疾病的治疗中进行静脉内给药。明确地说，使用硬化泡沫来治疗疾病，诸如静脉曲张。此类泡沫的产生需要硬化剂的溶液与气体结合，直形成泡沫为止。通常基于既定适应症来选择用于产生泡沫的硬化剂液体的浓度，例如，在治疗大的静脉曲张和静脉畸形中使用高浓度的硬化剂(例如，1％至5％聚多卡醇)，而在治疗表皮蜘蛛状和网状脉中通常使用较低浓度的硬化剂(例如，0.25％至1％聚多卡醇)。

传统上，泡沫是由医生在治疗之前在单独批次中产生。在“Tessari”方法中，分别地将液体和气体抽吸到两个注射器中，使用简单的连接器或三通接头来连接所述两个注射器，并且注射器的内含物在所述两个注射器之间来回传递，直到产生泡沫为止(Tessari(2000).Phlebologie 53(1)；129)。这种方法允许医生用不同浓度的活性药物成分(通常是硬化剂)来产生不同密度的泡沫(通过选择适当体积的液体和气体)，但是在各批次和各医生之间，泡沫的质量可能会发生极大变化。另外，这些“医生调配的”泡沫通常是用空气来制作的，这样由于空气中高含量的氮气、其在血液中的弱溶解性和导致气体栓塞的可能性而出现安全问题。

在第二种方法中，使用刷子的高速拍打动作来产生适合于注射到静脉中的泡沫(EP-A-0656203和US5676962(Cabrera))。这种泡沫与Tessari泡沫的不同之处在于其是由生理上可接受的气体来制作，这样避免了由基于气体的泡沫引入的潜在并发症。然而，这是分批进行的，并且虽然这样向医生给予了预先选择泡沫的密度的灵活性，但是批次大小受在其中制作泡沫的容器的大小限制，并且所述方法会遇到在各批次(和各医生)之间的变化性的相同问题。

虽然Tessari与Cabrera方法在允许制作不同密度的泡沫方面是灵活的，但是泡沫仅在短的时段内保持稳定并且因此如果在单个治疗时期期间需要多个剂量的泡沫则可能是不方便的。

通过加压罐系统(诸如通过WO 00/72821和WO 02/41872描述的那些系统)来解决泡沫变化性的问题。在这些装置中，迫使液体和气体通过一连串通道以在加压容器上的阀打开时形成泡沫。所得泡沫具有每当罐的阀被激活时可重复的所限定的特性(密度、气泡大小分布和稳定性)。然而，罐是在制造时预填充有液体和加压气体并且因此产生具有预定性质的泡沫，所述预定性质无法进行调整或控制，因为可能是治疗不同病症所要的。