[发明专利]用于预防和治疗神经退行性疾病的高度选择性腺苷A3受体亚型激动剂

说明书

本公开提供通过施用减轻线粒体损伤和功能障碍的A₃AR激动剂用于抑制神经退行性病变的方法和组合物。

本申请要求2016年4月26日提交的美国临时申请序列号62/327,543的优先权权益，其全部内容并入本文引作参考。

技术领域

本公开涉及药物和细胞生物学领域。更具体地，本公开涉及对于腺苷A3受体(A₃AR)亚型具有高度选择性的激动剂的药物在预防和治疗多种疾病状态中的神经退行性疾病的用途。

背景技术

已知多种神经退行性病情至少部分地由神经元线粒体的功能紊乱引起，所述神经元线粒体的功能紊乱引起能量不足。对于预防或治疗神经退行性病情没有实用的药物治疗。

也已知神经细胞和其他细胞类型在它们的细胞膜上表达受体，所述受体以腺苷作为它们的天然配体。已知有四种腺苷受体亚型(A₁AR、A_2AAR、A_2BAR和A₃AR)。已知类药分子对于结合该四种亚型的每种具有相对高的选择性。特别是，已知针对A₃AR的高度选择性激动剂具有多种药理作用。

发明内容

因此，根据本公开，提供一种治疗或预防个体中化疗引起的周围神经病变(CIPN)的方法，其包括向所述个体施用A₃AR激动剂。CIPN可以是由抗癌化疗(例如紫杉烷化疗剂(如，紫杉醇)、铂复合物化疗剂(如，奥沙利铂)、长春花生物碱化疗剂(如，长春新碱)或者蛋白酶体抑制剂化疗剂(如，硼替佐米))引起的。CIPN可以是由抗病毒化疗(例如抗HIV化疗)引起的。所述A₃AR激动剂可以是IB-MECA或Cl-IB-MECA，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，MRS5698、MRS5980或MRS7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

还提供一种治疗或预防个体中糖尿病性周围神经病变的方法，其包括向所述个体施用A₃AR激动剂。另一个实施方案涉及一种治疗或预防个体中神经退行性疾病的方法，其包括向所述个体施用A₃AR激动剂，所述神经退行性疾病例如是由阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或利伯氏视神经病变引起的神经退行性疾病。所述A₃AR激动剂可以是IB-MECA或Cl-IB-MECA，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，MRS5698、MRS5980或MRS7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

另外一个实施方案涉及一种预防或治疗个体中奥沙利铂引起的耳毒性(例如，耳聋、耳鸣、听觉过敏)，其包括向所述个体施用A₃AR激动剂。进一步地，公开一种治疗或预防个体中脊髓小脑退化的方法，其包括向所述个体施用A₃AR激动剂。所述A₃AR激动剂可以是IB-MECA或Cl-IB-MECA，或腺苷methanocarba衍生物(包括但不限于，MRS5698、MRS5980或MRS7154)。所述个体可以是人或非人哺乳动物。

对于化疗实施方案，化疗剂和所述A₃AR激动剂同时递送。化疗剂或药物以及A₃AR激动剂可以是共配制的或可以不是共配制的。如果不是共配制的，化疗剂或药物以及A₃AR激动剂可以在不同时间递送，例如化疗剂或药物在所述A₃AR激动剂之前递送的情况，或化疗剂或药物在所述A₃AR激动剂之后递送的情况。化疗剂或药物以及A₃AR激动剂可以在交替的施用中递送。化疗剂或药物可以在一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年或三年的时期内递送。