[发明专利]KRAS-变体癌症患者的基于免疫的治疗

说明书

本发明涉及向癌症患者施用一种与其它常规癌症治疗联用的免疫疗法，其中所述施用依赖于KRAS‑变体的存在。本发明还提供了用于基于所述KRAS‑变体存在来确定癌症患者对免疫疗法响应增加的可能性的诊断方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月27日提交的美国临时专利申请号62/328,548的优先权和利益，所述临时申请整体通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及向需要的患者施用免疫调节剂的方法，其中所述免疫调节剂的选择依赖于KRAS-变体的存在。在本发明的一个方面，提供了一种与其他常规癌症疗法联用，向癌症患者施用被设计用于增强免疫系统的免疫调节剂的方法。在优选实施方式中，将药剂与放射疗法联用施用到癌症患者。本发明还提供了用于基于所述KRAS-变体存在来确定癌症患者或自体免疫患者对特定免疫疗法响应的可能性增加的诊断方法。

背景技术

KRAS-变体是KRAS癌基因中有生物功能的microRNA结合位点变体，其预测癌症风险的增加。重要的生长和存活基因的3’非翻译区(3’UTR)中的MicroRNA(miRNA)结合位点变体是最近发现的一类新的种系突变，它们是癌症风险和治疗响应的强有力的生物标志物(Cipollini等，(2014)PHARMGENOMICS PERS MED 7：173-191)。

在这一类别中发现的第一批突变之一是KRAS-变体，即KRAS癌基因的3’UTR中的let-7结合位点突变(Chin等，(2008)CANCER RES 68：8535-40)。这个突变预测几种癌症的高风险，包括非小细胞肺癌(同上)、绝经前女性中的三阴性乳腺癌(TNBC)(Paranjape等，(2011)THE LANCET ONCOLOGY 12(4)：377-386)和卵巢癌(Ratner等，(2010)CANCERRESEARCH 15：6509-15；Ratner等，(2012)ONCOGENE 31(42)：4559-66；Pilarski等，(2012)PLOS ONE 7(5)：e37891)。KRAS-变体也被证明可预测独特的肿瘤生物学，其中所述KRAS-变体患者中的肿瘤表现出KRAS-成瘾特征以及雌激素阴性、基底样基因表达模式(Ratner，2012，同上；Paranjape，同上)。也已发现，具有所述KRAS-变体的女性处于发生多种原发性癌症的明显增加的风险中，包括乳腺和卵巢癌以及同一个体中的第三种独立癌症(Pilarski，同上)。

也存在所述KRAS-变体充当癌症对疗法的响应的生物标志物的实质性证据。这包括患有卵巢癌或头颈癌的KRAS-变体患者中的顺铂耐药性(Ratner，2012，同上；Chung等，(2014)ANN ONCOL，July 31.[印刷前的电子出版物])、患有结肠癌(Saridaki等，(2014)CLIN CANCER RES 20(17)：4499-510)或头颈癌(Chung，同上)的KRAS-变体患者中的西妥昔单抗敏感性，以及患有非小细胞肺癌(NSCLC)的KRAS-变体患者中的厄洛替尼耐药性但索拉非尼敏感性(Weidhaas等，(2014)J CLIN ONCOL 32(52)：suppl；abstr 8135)。细胞系数据进一步支持了所述KRAS-变体对化疗暴露的独特响应(Saridaki，同上)。

以前已实践过癌症治疗的免疫治疗方法。例如，在癌症治疗中，已尝试了引发对癌症自身的免疫应答。这些治疗通常包括例如施用特异性识别并定向破坏癌细胞的抗体、包括单克隆抗体及其片段，施用被设计用于刺激免疫系统的免疫细胞因子或检查点抑制剂，以及施用自体或同种异体免疫细胞，所述细胞在某些情况下已被遗传工程改造以增强其免疫功能，并预期引发对癌细胞的成功的免疫应答。因此，在本领域中需要，对在具有所述KRAS-变体的受试者中预防和治疗癌症的方法。此外，在本领域中需要，对预测那些可能对特定免疫疗法响应的癌症受试者，以便适合地提供正确治疗的方法。还需要对于鉴定会或不会经历来自于这些治疗的毒性的患者以便适合地管理或指导这些治疗。

发明内容