[发明专利]治疗免疫球蛋白轻链淀粉样变性的方法

说明书

本发明涉及取代的喹啉化合物用于治疗免疫球蛋白轻链(LC)淀粉样变性(AL)，尤其是与免疫球蛋白LC AL相关的心脏毒性的用途。具体来说，可用于治疗心脏LC淀粉样变性的取代的喹啉化合物是5,7‑二卤代‑8‑羟基喹啉衍生物，尤其是5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉衍生物。

技术领域

本发明涉及取代的喹啉化合物用于治疗免疫球蛋白轻链(LC)淀粉样变性(AL)，尤其是与免疫球蛋白LC AL相关的心脏毒性的用途。具体来说，可用于治疗心脏LC淀粉样变性的取代的喹啉化合物是5,7-二卤代-8-羟基喹啉衍生物，尤其是5,7-二氯-8-羟基喹啉衍生物。

发明背景

免疫球蛋白轻链(LC)淀粉样变性(AL)中的器官损伤是由在靶器官中的细胞外淀粉样沉积物中组构的异常错误折叠的单克隆LC的毒性作用引起的(Merlini和Bellotti,2003；Merlini和Palladini,2008)。虽然靶器官可以是任何器官，但除中枢神经系统外，常见的靶器官包括肾脏和心脏。大约75％的患有免疫球蛋白LC AL的患者在出现时表现出心脏受累。在大多数情况下，如果细胞毒性化学疗法不能阻止血浆细胞LC产生，则这些患者经历心力衰竭的快速恶化，中值存活期仅为6个月。晚期心脏受累的患者(Wechalekar等人,2013)通常太脆弱而不能耐受化疗：矛盾的是，大多数需要治疗的患者都是目前不能有效管理的患者。为了挽救这一相当大比例的患者，需要新的毒性更低且更靶标定向的治疗方法。

需要用于治疗、预防或减轻免疫球蛋白LC AL的症状，尤其是与免疫球蛋白LC AL相关的心脏毒性的其他疗法。

发明内容

在第一方面，本发明涉及一种治疗或预防免疫球蛋白轻链淀粉样变性的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)化合物：

其中R、R¹和R³是相同或不同的，并且各自独立地选自氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁷R⁸、-SOR⁶、-SO₂R⁶、-SO₂NR⁷R⁸、-C(O)R⁹、-SO₃H、卤代、-CN、芳基和杂环基；

R²是选自-(CH₂)_m苯基、-(CH₂)_m萘基、-(CH₂)_m四氢萘基、-(CH₂)_m联苯基、-(CH₂)_m杂环基、-(CH₂)_mC(O)R⁹、-(CH₂)_mC(S)R⁹、-(CH₂)_mCN、-(CH₂)_mNR⁷R⁸、-CH＝NR⁶、-CH＝NOR⁶、-CH＝N-NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_mOR⁶、-(CH₂)_mSR⁶和-(CH₂)_mSO₂NR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵是相同或不同的，并且独立地选自卤代；