[发明专利]促进APP正常加工的化合物

说明书

在各种实施方式中，提供了治疗和/或预防淀粉样蛋白生成性疾病的组合物和方法。在某些实施方式中，所述方法涉及对有需要的受试者施用有效量的化合物C41以获得预防或治疗效果。该方法特别可用于预防和治疗阿尔茨海默病。在某些实施方式中，还提供了降低以哺乳动物脑中β‑淀粉样沉积物为特征的疾病的风险、减轻其严重性或延迟其进展或发作的方法。在某些实施方式中，还提供了在哺乳动物中直接或间接地增强sAPPα、降低Aβ、p‑Tau、抑制导致APP‑C31肽和APPneo(APP664)形成的APP的C末端切割和改善记忆力的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月12日递交的USSN 62/335,533的权益和优先权，通过援引将其整体并入本文。

政府支持声明

不适用

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是在诊断患有该疾病的患者中认知和功能迅速下降。在疾病的早期阶段，患者通常患有轻度认知障碍(MCI)，其随时间转变为全面爆发的AD。疾病大致分为两类：a)晚发性AD，一般在65岁以上发生，与许多危险因素有关，包括APOEε4等位基因的存在；和b)早发性AD，早在30至60岁之间发展，并且通常与淀粉样前体蛋白(APP)基因或早老素基因中的家族性阿尔茨海默病(FAD)突变相关。在两种类型的疾病中，病理学是相同的，但在早期年龄开始的病例中，异常往往更加严重和普遍。

该疾病的特征在于脑中至少有两种类型的病变：由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽(和其他成分，通常浓度低于Aβ肽)组成的老年斑块，和主要由微管相关tau蛋白(特别是过度磷酸化的tau)的细胞内沉积组成的神经纤维缠结。脑脊液(CSF)中Aβ肽和tau/磷酸化tau(P-tau)水平的测量以及成像分析和认知/功能测试在临床上用于确定疾病进展和向成熟AD的转变。

阿尔茨海默病(AD)在很大程度上被认为是一种由小肽(Aβ肽)的集合介导的毒性疾病，其通过物理和化学性质损害脑细胞，例如结合破坏性金属、产生活性氧物质以及直接损伤细胞膜。虽然已经清楚地证明了Aβ的这些效果，但它们并未为该肽提供生理作用。

来自几个不同实验室的近期结果表明，Aβ具有生理信号传导特性(例如，通过与APP本身、胰岛素受体和其他受体的相互作用)，并且我们的结果表明AD可能由两个正常过程之间的不平衡引起：记忆形成和正常遗忘。我们的研究表明APP具有依赖性受体的所有特征，依赖性受体例如是在抗营养素(在该情形中为Aβ)存在下介导细胞死亡但在营养因子(如层粘连蛋白)存在的情况下支持细胞存活的受体。

最近在AD领域发生了一些重大变化。两种疗法显示AD患者的Aβ水平显著降低但认知改善有限甚至无改善(Mangialasche等，(2010)Lancet Neurol.9,702-716)。这大大出乎了研究界的预料，因为AD曾很大程度上被视为Aβ的化学和物理毒性(例如，活性氧物质的产生，金属结合等)的疾病。但是，多个实验室的最新结果表明了完全不同的观点，认为AD是生理信号转导的不平衡。

例如Lu等,(2000)Nat.Med.,6：397-404和Galvan等,(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:7130-7135已经显示APP在导致神经元细胞死亡的信号转导机制中的作用。这些结果与其他结果一起表明阿尔茨海默病是由记忆形成和正常忘记这两个正常过程之间的不平衡引起的。数据显示，Aβ肽可通过与淀粉样前体蛋白(APP)结合而发挥调节、加工和信号传导的作用，从而在阿尔茨海默病的发病机制中通过信号传导而不是化学和物理效应起核心作用。