[发明专利]用于治疗外周疾病的PDE9抑制剂

权利要求书

1.一种增加受试者的细胞或血浆中的环单磷酸鸟苷(cGMP)水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的9型磷酸二酯酶(PDE9)抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述cGMP水平增加了至少约50％、约100％、约150％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍或约25倍。

3.一种增加受试者的胎血红蛋白(HbF)阳性细胞数的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述HbF阳性红细胞数增加了至少约50％、约100％、约150％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍或约25倍。

5.一种降低受试者的镰状红细胞百分比(镰状RBC％)、瘀滞百分比(瘀滞％)、总胆红素或总白细胞计数的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。

6.如权利要求5所述的方法，其中镰状RBC％、瘀滞％、总胆红素或总白细胞计数减少了至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。

7.一种降低受试者的白细胞增多或中性粒细胞水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述中性粒细胞水平降低了至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。

9.一种降低受试者的中性粒细胞与内皮细胞结合的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。

10.一种治疗受试者的β地中海贫血的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。

11.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7或权利要求9所述的方法，其中受试者患有镰状细胞疾病。

12.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，其中PDE9抑制剂对于三种PDE9同种型中的任一种的IC50为小于约400nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约80nM、小于约50nM或小于约25nM。

13.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，其中PDE9抑制剂没有血脑屏障穿透或具有低血脑屏障穿透。

14.如权利要求13所述的方法，其中PDE9抑制剂的脑/血浆比可以小于约0.50、约0.40、约0.30、约0.20、约0.10、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02或约0.01。

15.如权利要求14所述的方法，其中在施用PDE9抑制剂后30分钟或120分钟测量PDE9抑制剂的脑/血浆比。

16.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，还包括施用至少一种其他活性剂。

17.如权利要求16所述的方法，其中PDE9抑制剂和其他活性剂同时或顺序施用。

18.如权利要求17所述的方法，其中其他活性剂是羟基脲(HU)。