[发明专利]手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法有效
| 申请号： | 201780037151.6 | 申请日： | 2017-06-15 |
| 公开（公告）号： | CN109311892B | 公开（公告）日： | 2020-09-04 |
| 发明（设计）人： | 张喜全;张爱明;周舟;姚华东;解杰 | 申请（专利权）人： | 正大天晴药业集团股份有限公司;连云港润众制药有限公司;首药控股（北京）有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
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| 地址： | 222062 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 手性 吡咯 嘧啶 化合物 制备 方法 | ||
1.一种式I化合物的制备方法，其包括使式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制备得到式I化合物：
其中，R1选自H或氨基保护基；RA选自H或CH3。
2.如权利要求1所述的制备方法，其包括使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物以及由式7化合物制备得到式I化合物：
其中，R1选自H或氨基保护基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述由式7化合物制备得到式I化合物的过程包括a)羧基转化为酰胺基的反应、b)酰胺基转化为氰基的反应、c)对吡唑环上氨基连接保护基的反应、d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应和/或e)脱除R1的反应。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中当所述式7化合物中R1为氨基保护基时，所述由式7化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对所述式7化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的羧基转化为酰胺基；(3)将由步骤(2)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；(4)脱除由步骤(3)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基，以及(5)在步骤(1)之前、或步骤(1)之后步骤(2)之前、或步骤(2)之后步骤(3)之前、或步骤(3)之后步骤(4)之前、或步骤(4)之后，或与步骤(4)同时发生的脱除R1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中当所述式7化合物中R1为H时，所述由式7化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对所述式7化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的羧基转化为酰胺基；(3)将由步骤(2)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；和(4)脱除由步骤(3)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基。
6.如权利要求2所述的制备方法，所述式5化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.0～5.0。
7.如权利要求2所述的制备方法，所述式5化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.0～3.0。
8.如权利要求2所述的制备方法，所述式5化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
9.如权利要求2所述的制备方法，所述式5化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.2。
10.如权利要求2所述的制备方法，所述式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物的反应在中性或碱性条件下进行。
11.如权利要求10所述的制备方法，所述碱性条件由加入下述碱试剂实现：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、丙酸钠、丙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU。
12.如权利要求10所述的制备方法，所述碱性条件由加入下述碱试剂实现：乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、丙酸钠、丙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
13.如权利要求10所述的制备方法，所述碱性条件由加入下述碱试剂实现：乙酸钠或乙酸钾。
14.如权利要求11所述的制备方法，式5化合物与碱试剂的摩尔比为1.0:1.0～5.0。
15.如权利要求11所述的制备方法，式5化合物与碱试剂的摩尔比为1.0:1.0～3.0。
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