[发明专利]用于眼科的具有增加的眼保留的融合蛋白

说明书

特异性结合与眼病相关的靶标的第一结合位点和特异性结合影响眼保留的靶标的第二结合位点的组合，多特异性结合剂提供与单特异性结合剂相比改善的玻璃体内保留。所述第二结合位点特异性结合玻璃体液/视网膜中细胞外基质(ECM)中发现的化合物/分子。所述细胞外基质化合物必须以允许有待结合的药物的足够载量/剂量的量存在。已经发现，为此目的，胶原尤其是胶原II是玻璃体液中ECM中的合适化合物。因此，本文报道了多特异性结合剂，其包含特异性结合治疗性眼靶标的第一结合位点和特异性结合胶原II的第二结合位点。

本发明属于眼科疾病及其治疗领域。本文报道了用于眼内/玻璃体内应用的融合蛋白，即多功能结合剂，其适用于治疗眼科疾病。由于其多功能性，所述融合蛋白可以与眼保留靶标和治疗靶标结合。

发明背景

导致治疗分子从眼睛清除的因素之一是扩散。治疗分子的扩散性质主要由其最终与Fc-受体结合相组合的大小决定。从眼中清除后，可以在体循环中发现治疗分子。

Kleinberg，T.T.等(Surv.Ophthalmol.56(2011)300-323)对玻璃质替代品进行了综述。已经尝试用胶原，透明质酸，羟丙基甲基纤维素和天然水凝胶聚合物进行永久性玻璃体替换。然而，没有一种被证明具有临床可行性。

Favara，D.M.和Harris，A.L.(EMBO Mol.Med.6(2014)577-579)公开了VEGF粘着陷阱作为非系统作用的血管生成抑制剂，其局部抑制血管生成而没有可检测的全身副作用。VEGF粘着陷阱是包含VEGF受体1结构域2，VEGF受体2结构域3，CH3结构域和肝素结合结构域(来自外显子6，7和8的部分)的多肽的二聚体。

Ponsioen，T.L.，等(Invest.Ophthal.Vis.Sci.49(2008)4089-4095)公开了人玻璃体视网膜界面中的胶原分布。视网膜切除术样品表达所有测试的胶原类型的mRNA。

WO 2008/135734公开了包含针对氧化的胶原II的抗体或其片段的组合物，其中所述抗体或片段与药学活性部分缀合。

Uysal，H.等(Mol.Immunol.45(2008)2196-2204)公开了致病性胶原II型特异性单克隆抗体CIIC1 Fab的晶体结构。

Nandakumar，K-S.等(Eur.J.Immunol.33(2003)2269-2277)公开了通过单一单克隆IgG抗胶原II型抗体诱导关节炎和在缺乏抑制性FcγRIIb的小鼠中增强关节炎。

Xu，Y.等(Mol.Immunol.41(2004)411-419)公开了两种与II型胶原完全相同的表位的单克隆抗体通过噬菌体展示选择非交叉反应性噬菌体克隆。

WO2012/047583公开了结合人胶原II的抗体。

发明概述

本发明涉及抗人胶原II抗体。

本文公开了抗人胶原II抗体，其包含根据Kabat/如以下中确定的六个CDR

a)SEQ ID NO：09和SEQ ID NO：10，或

b)SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13，或

c)SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16。

在一个实施方案中，所述抗体包含以下重链可变结构域和轻链可变结构域：

a)SEQ ID NO：09和SEQ ID NO：10，或

b)SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13，或