[发明专利]用于治疗眼咽型肌营养不良(OPMD)的试剂及其用途

权利要求书

1.一种组合物，其包含：

(a)DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)构建体，该ddRNAi构建体包含如下核酸，该核酸包含编码发夹RNA的DNA序列，该发夹RNA包含至少17个连续核苷酸的效应子序列，该效应子序列与对应于PABPN1蛋白的RNA转录物的区域互补，其中该RNA转录物的区域在SEQ ID NO:3中列出；和

(b)编码功能性PABPN1蛋白的核酸，该功能性PABPN1蛋白具有不被由该ddRNAi构建体中的核酸编码的RNAi试剂靶向的mRNA转录物，其中所述编码功能性PABPN1蛋白的核酸是密码子优化的，其中编码该功能性PABPN1蛋白的核酸的序列是如SEQ ID NO:24所示的序列。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中该发夹RNA是shRNA或shmiR。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该发夹RNA是shRNA或shmiR，其包含SEQ IDNO:14中列出的效应子序列和与SEQ ID NO:14中列出的序列互补的效应子互补序列。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该发夹RNA是shRNA或shmiR，其包含SEQ IDNO:14中列出的效应子序列和SEQ ID NO:15中列出的效应子互补序列。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该发夹RNA包含位于该效应子序列和该效应子互补序列之间的环序列。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该发夹RNA是shRNA或shmiR，其包含SEQ IDNO:21或20列出的序列。

7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该ddRNAi构建体包含至少一种另外的核酸，该另外的核酸包含编码另外的发夹RNA的DNA序列，该发夹RNA包含效应子序列和效应子互补序列，其中该效应子序列由至少17个连续核苷酸组成，该效应子序列与对应于PABPN1蛋白的RNA转录物的区域互补，该PABPN1蛋白是导致眼咽型肌营养不良(OPMD)的原因；

其中由该ddRNAi构建体中的核酸分子编码的发夹RNA包含不同的效应子序列。

8.根据权利要求2所述的组合物，其中所述ddRNAi构建体编码一个或多个shmiR。

9.根据权利要求3所述的组合物，其中编码该或每个发夹RNA的DNA序列包含：

编码位于该效应子序列和该效应子互补序列之间的环序列的DNA序列；和

3'末端的终止子序列。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中编码该或每个发夹RNA的DNA序列与启动子可操作地连接。

11.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该ddRNAi构建体包含在表达载体内。

12.根据权利要求1或2所述的组合物，其中编码功能性PABPN1蛋白的核酸包含在表达载体内。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中该表达载体是以下的病毒载体：腺相关病毒(AAV)载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体和慢病毒载体。

14.根据权利要求12所述的组合物，其中该表达载体是以下的病毒载体：腺相关病毒(AAV)载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体和慢病毒载体。

15.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该编码功能性PABPN1蛋白的核酸与该ddRNAi构建体包含在同一表达载体内。

16.根据权利要求1或2所述的组合物，其中该功能性PABPN1蛋白的序列是如SEQ IDNO:25所示的序列。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患有眼咽型肌营养不良(OPMD)的受试者中治疗OPMD或用于在患有OPMD或倾向于患有OPMD的受试者中预防OPMD的一种或多种症状的发展或进展。