[发明专利]吲哚啉类似物及其用途

说明书

提供了作为EWS‑FLI1转录因子抑制剂的吲哚啉衍生物化合物。还提供了吲哚啉衍生物的药物组合物、合成该药物组合物的方法、使用该药物组合物的治疗方法、以及识别EWS‑FLI1癌蛋白抑制剂的测定。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月31日提交的美国临时申请第62/316156号和2016年11月4日提交的美国临时申请第62/417621号的权益。上述申请中的每个申请都通过引用整体并入本文，并且在此明确地将每个申请作为本说明书的一部分。

技术领域

提供了作为EWS-FLI1转录因子抑制剂的吲哚啉类似物化合物。还提供了吲哚啉类似物的药物组合物、合成该药物组合物的方法、使用该药物组合物的治疗方法、以及识别EWS-FLI1癌蛋白抑制剂的测定。

背景技术

在十多年前，表征了存在于各种不同的尤文肉瘤肿瘤家族(ESFT)中的EWS-FLI转录因子。治疗尤文肉瘤(在儿童和青少年中是第二常见的骨肿瘤)的进展已改善了患有局限性肿瘤的患者的生存。然而，患有转移性肿瘤的患者仍然进展不佳，并且治疗带来了短期毒性和长期毒性。尤文肉瘤肿瘤家族(ESFT)的特征在于在致癌融合转录因子上产生EWS-FLI1的染色体易位，EWS-FLI1的持续表达被认为对ESFT细胞存活是至关重要的(Balamuth，NJ，Womer，RB，Lancet Oncology 11，184-192(2010))。

体外研究和体内研究已经证明，抑制癌蛋白EWS-FLI1与RNA解旋酶A(RHA)结合导致ESFT细胞系增殖减少和肿瘤体积减小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RNA解旋酶A(RHA)和EWS-FLI1之间的蛋白质-蛋白质相互作用调节肿瘤发生，因此是维持肿瘤生长所必需的(Hyariye N Erkizan等人，Nature Medicine 15(7)750-756(2009))。干扰关键蛋白质相互作用的范例在治疗包括具有相似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病的疾病中可以是有用的((Helman LJ，Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development，Nat Rev Cancer2003；3(9)：685-94)；和Pui CH等人，N Engl J Med 2004；350(15)：1535-48)。此外，无序蛋白质基于其固有的生化特性，可以是优异的治疗靶标(Cheng Y，LeGall T，Oldfield CJ等人，Trends Biotechnol 2006；24(10)：435-42)。

发明内容

尽管多年来对针对EWS-FLI1的反义RNA和siRNA的体外和异种移植研究，但迄今为止，基于不充分的递送和稳定性，这些作为人体疗法都是不实用的。因此，需要改进的疗法以治疗疾病(例如ESFT)。

FLI-1是ETS家族转录因子的成员，该ETS家族转录因子在发育中的胚胎中通常是有活性的，但在出生后不具有活性。该转录因子家族中有29个成员，其中四个(FLI-1、ETV1、ETV4和ERG)与多种癌症有关。

靶向抑制FLI1、ETV1、ETV4或ERG的致癌融合蛋白的结合或转录因子本身的结合的治疗性化合物将用于治疗癌症，包括尤文肉瘤家族肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和一些其他癌症。优选的实施方案满足这些需求，并且还提供其他优点。

本文公开的一些实施方案涉及本文所描述的式(I)-式(VII)的化合物，包括例如其立体异构体、其游离形式、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物的形式、或这些形式的组合。