[发明专利]新型β-内酰胺酶抑制剂

说明书

本发明公开了一类新型β‑内酰胺酶抑制剂，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

发明领域

本发明涉及一类新型β-内酰胺酶抑制剂，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

技术背景

β-内酰胺类抗生素使用至今已有70多年，是临床上治疗各种感染的主力品种。但是，随着这类药物的大量使用和滥用，细菌耐药性也在快速增加。过去的20年间，内科医生面临的境况越来越糟，那就是无论是在社区还是医院，细菌性感染的发病率和死亡率都在迅速攀升。临床上耐受抗生素能力强且亟需新治疗药物的致病菌株主要有两种：一种是多重耐药菌(multidrug-resistant strains，MDR)，是指细菌对常用抗菌药物主要分类的3类或以上耐药；另一种是广泛耐药菌(extremely drug-resistant strains，XDR)，是指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药。院内感染的30-50％是ESKAPE导致的。ESKAPE包括屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及肠杆菌属(Enterobacterspecies)等6类致病菌。这六类菌涵盖了大多数的MDR和XDR菌株，极大地限制了医生对于治疗方案的选择。

细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机制有几种，最主要的是细菌能产生使β-内酰胺环水解开裂的酶，从而导致抗生素失去抗菌活性。细菌还可以选择性改变抗生素的作用靶标。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性就与产生新的PBP_2a、使PBPs合成增加、与药物亲和力下降有关。β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞质膜外间隙中，不能达到作用靶位发挥抗菌作用。另外，G-菌的外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。还有些细菌的胞质膜上存在主动外排系统，细菌由此主动外排药物。因此，将β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合使用是临床上最有效的方法。细菌可以产生多种类型的β-内酰胺酶，按照其氨基酸和核苷酸序列可以分为A、B、C、D四类。A、B和D类酶以丝氨酸为活性位点来催化水解，B类酶通过其活性位点上的一个或多个金属原子使环开裂。

第一个广为人知的高活性β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸钾，迄今为止，它与阿莫西林的组合在市场上仍然畅销。市场上另外两个重要的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦和他唑巴坦。这三个药物的共同之处是结构中都有高活性的β-内酰胺环，是抑制剂的活性位点。虽然这三个药物在市场销售情况火热，但是其本身的抗菌谱很窄。它们只对A和D类β-内酰胺酶有作用效果，而对C类酶和A类中极为重要的KPC酶则完全无效。

2015年2月，FDA批准了一种新的β-内酰胺酶抑制剂，名叫阿维巴坦(NXL-104)。该药物的结构中含有一个新型的二氮杂二环，具有比上述三个老一代的β-内酰胺酶抑制剂更广的抗菌谱。但是，阿维巴坦对A类具有较好的抑制活性，对C类酶抑制活性相对较弱。

二氮杂二环类抑制剂将会是β-内酰胺酶抑制剂开发的一个新的方向，尤其是同时对A类和C类均能达到较好抑制作用的药物仍未市场所需求。

目前，抗生素耐药已经成为一个世界性的卫生问题，世界范围内新的耐药菌不断出现。伴随当下抗生素研发步伐放缓，临床上面临的抗菌治疗日趋严峻，甚至出现″无药可用″的情况.鉴于此种情况，开发新的安全、高效的β-内酰胺酶抑制剂是刻不容缓、势在必行的。

发明内容

本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

X选自O或N(R₁)；