[发明专利]沃雷生的中间体的手性拆分及其共晶

说明书

本发明涉及通过(R)‑5‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羧酸苄酯盐酸盐与(R)‑(+)‑1,1,2‑三苯基‑1,2‑乙二醇((R)‑TED)形成共晶制备苏沃雷生及其药学上可接受的盐的方法。该共晶提供苏沃雷生的中间体、特别是(rac)‑5‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羧酸苄酯或其盐酸盐的拆分。本发明还涉及可用于这种制备方法的新型共晶。

本申请要求2016年6月6日提交的欧洲专利申请EP16382260.4的权益。

技术领域

本发明涉及通过作为苏沃雷生(suvorexant)的中间体的(rac)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯的拆分制备苏沃雷生或其盐的方法。本发明还涉及可用于这种制备方法的新共晶。

背景技术

苏沃雷生(MK-4305)是[(7R)-4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮的国际非专有名称(INN)，其CAS号为1030377-33-3。其目前作为Belsomra销售，并且是用于治疗失眠的选择性双重阿立新素受体拮抗剂。

苏沃雷生的结构对应于下式(I)。

苏沃雷生具有一个构型(R)的手性中心。苏沃雷生的合成描述于WO2008069997A1的专利族和Cox等人，J.Med.Chem.，2010年，第53卷，第5320-5332页中。具体而言，描述了基于外消旋1,4-二氮杂环庚烷衍生物((rac)-(VIIIa))的手性固相HPLC拆分的合成(参见方案1)。

方案1：

然而，通过手性HPLC的1,4-二氮杂环庚烷衍生物((rac)-(VIIIa))的对映体的手性拆分不适用于工业过程，并且具有几个缺点：中等产量，大量溶剂，高成本和大量的废物。

在WO2016020404A1中，基于与酒石酸衍生物如2,3-二甲苯酰基酒石酸、2,3-二苯甲酰基酒石酸、2,3-茴香酰基酒石酸和2,3-二苯甲酰基酒石酸单(二甲基酰胺)形成非对映体盐，公开了苏沃雷生不同的可能的中间体的拆分。在这些可能的中间体中，通过与2,3-二苯甲酰基D-酒石酸(DBTA)形成非对映体盐来进行(rac)-(III)的拆分(参见方案2)。

方案2:

描述了利用DBTA拆分(rac)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯的两个实例(参见WO2016020404A1的第69-70页)。一个实例以小规模(1.25g)进行，其中(rac)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯和DBTA(1eq.)在丙酮中的结晶提供5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯·DBTA盐，具有18％的产率和93.4％ee(对映体过量)。另一个实例以较大规模(7.26g)进行，(rac)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯和DBTA(0.5eq.)在丙酮中的结晶提供5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯·DBTA盐，具有31％的较高产率和76.6％的较低ee。这后一种化合物在乙醇中的再结晶提供具有64％的产率和95.4％ee的化合物。获得具有95.4％ee的化合物的总产率为19.8％。因此，在两个实例中，(R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯·DBTA都以低产率(18-19％)和<96％ee获得。由于这些实例的对映体过量保持较低，应进行一次或多次另外的再结晶以达到98-99％ee，甚至使该拆分的低产率进一步降低。

因此，需要提供一种具有改善的产率和提高的％ee的拆分(rac)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(其为苏沃雷生的中间体)的有效方法。

发明内容