[发明专利]包含环磷酰胺和卡培他滨的片剂包片剂药物组合物

说明书

本发明涉及一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，涉及该稳定的片剂包片剂药物组合物的制备方法及其在治疗癌症疾病中的用途。

相关申请

本申请与2016年5月3日提交的印度临时申请201621015342相关，并且将该临时申请以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，涉及该稳定的片剂包片剂药物组合物的制备方法及其在治疗癌症疾病中的用途。

背景技术

环磷酰胺是一种抗癌化学疗法药物。此药物被归类为烷化剂。环磷酰胺是一种前药，其在肝脏中转化为减缓癌细胞生长的活性形式。环磷酰胺需要酶促和化学活化以产生活性形式。环磷酰胺可单独使用或与其他药物组合用于治疗各种癌症，如转移性乳腺癌(MBC)、卵巢癌、白血病。当口服给予时，环磷酰胺显示出比通过静脉内途径给予时更优异的功效。

在潜在的活性细胞毒性药物中，卡培他滨是最常用的药剂。卡培他滨已被美国食品和药物管理局批准用于治疗蒽环类和/或紫杉烷耐药的MBC患者。卡培他滨因其较好的治疗和安全性以及较低的副作用而广泛用于不同的组合方案。此外，卡培他滨的组合伙伴对胸苷磷酸化酶(TP)的活化起重要作用，该酶将卡培他滨转化为活性5-FU。

随着引入卡培他滨后经验不断增加，许多临床医生发现由于规律剂量和卡培他滨对胸苷磷酸化酶(dThdPase)的上调所致的抗血管生成，环磷酰胺和卡培他滨的口服给药可能具有更大的治疗MBC的潜力。

特别地，在与dThdPase上调一致的时间段期间观察到肿瘤体积的显著减少。此外，一些临床研究表明，环磷酰胺与卡培他滨的组合功效为多于加和效应到协同效应。

对用于治疗MBC的口服药剂的进一步兴趣已增加，这是因为许多患者由于在家中给药、不需要住院、害怕针头以及降低相关成本的原因，相比于静脉内方案更喜欢口服。

本发明的发明人研究了用于口服给药的药物组合物的开发。然而，由于两种治疗剂之间的不相容性，特别是难以获得稳定的药物组合物；发现总杂质水平急剧增加了。环磷酰胺易于发生水解，并且在水性溶液和光的存在下容易降解。此外环磷酰胺对高温也不稳定。因此，开发包含环磷酰胺和一种或多种其他活性成分的稳定药物组合物是非常困难的。现有技术参考文献WO2015044961和WO 2015189807披露了一种双层口服片剂制剂以解决以上问题。

然而，仍然存在和持续需要提供稳定的环磷酰胺和卡培他滨的药物组合物，以允许作为单一片剂方便地给予两种药物并且在较低剂量下以良好的可接受性进行有效治疗。为了克服以上问题，诸位发明人在此提供了一种满足现在需要的新的稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合。

发明目的

本发明的目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含环磷酰胺和卡培他滨的固定剂量组合。

本发明的另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)包含卡培他滨和一种或多种药学上可接受的赋形剂的外围包衣。

本发明的另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺片剂的核心，和(b)包含卡培他滨颗粒的外围包衣。

本发明的又另一个目的是提供一种稳定的片剂包片剂药物组合物，其包含(a)包含环磷酰胺片剂的核心，和(b)包含卡培他滨颗粒的外围包衣，其中包含环磷酰胺片剂的核心任选地用密封包衣进行包衣。