[发明专利]TL1A抗体及其用途

说明书

公开了特异性结合受体TNF超家族成员15(TNFSF15)(也称为TL1A)的抗体。还描述了制备和使用抗TL1A抗体的方法。

发明领域

本发明涉及针对TL1A的抗体、以及制备和使用此类抗体的方法。预期所述抗体在治疗免疫系统疾病中特别有用。

发明背景

与肿瘤坏死因子(TNF)结构上相关的蛋白被统称为TNF超家族。TL1A (TNF超家族成员)是一种TNF样细胞因子，其结合死亡结构域受体(DR) 3，并为活化的淋巴细胞提供共刺激信号。通过这种相互作用，TL1A诱导IFN-γ的分泌，且因此可以参与T辅助-1-型效应物应答的发展。

TL1A是II型跨膜蛋白，且已被称为TNF超家族成员15 (TNFSF15)。TL1A主要由内皮细胞和单核细胞表达，且其表达可由TNF-a和IL-1a诱导(Migone等人, Immunity, 16:479-92 (2002))。TL1A被促炎细胞因子TNF和IL-1上调，且也被免疫复合物(IC)上调(Hsu等人,Exp. Cell Res., 292:241-51 (2004))。

TL1A经由其同源受体DR3(一种死亡受体，已知其活化诱导死亡和存活因子两者)介导信号传导。TL1A，与TNF一样，也被假定为作为同三聚可溶形式循环(Kim等人, J.Immunol. Methods, 298(1-2):1-8 (March 2005))。

TL1A以高亲和力结合死亡受体3 (DR3)，所述死亡受体3 (DR3)是含死亡-结构域的TNF受体家族的成员，且也被称为Wsl-1、Apo-3、TRAMP和LARD，且现在被称为TNF受体超家族成员25 (TNFRSF25)。取决于细胞背景，TL1A对DR3的连接可以触发两种信号传导途径(转录因子NF-kB的活化或胱天蛋白酶和细胞凋亡的活化)之一。TL1A在T细胞共刺激和Th1极化中发挥功能。对活化的T细胞，TL1A经由其表面结合的受体DR3特异性地发挥功能，以促进细胞存活和促炎细胞因子的分泌。分泌的诱饵受体3 (DcR3)，肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的可溶性蛋白，阻断TL1A的作用(Kim等人, Identification of naturally secretedsoluble form of TL1A, a TNF-like cytokine, J Immunol Methods, 298:1-8(2005))。

因此，本领域仍需要可用于治疗多种炎性和免疫疾病和病症(诸如过敏/哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、炎性肠病、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、1型糖尿病和移植排斥)的组合物。涉及针对TL1A的单克隆抗体的本发明满足了这种需求。

发明概述

本发明涉及分离的抗体及其抗原结合片段，其特异性结合人TL1A并阻断与DR3的结合，由此抑制否则将在TL1A表达细胞中发生的免疫刺激信号。

本发明包括分离的抗体或其抗原结合片段，其与抗体10A4竞争结合人TL1A。

本发明包括分离的抗体或其抗原结合片段，其在表位处结合TL1A，所述表位包含残基102-116(SEQ ID NO:16)或166-180(SEQ ID NO:17)中的一个或多个。