[发明专利]CD200突变体及其用途

说明书

本发明总体上涉及突变的CD200蛋白，其与野生型CD200相比，以更大的亲和力结合CD200受体，特别地，本发明涉及突变的CD200蛋白，其包含在氨基酸残基位置130和/或131位的突变。本发明还涉及融合蛋白，其包含通过任选的接头部分与非CD200蛋白编码部分融合的本文定义的蛋白质，涉及包含本文定义的蛋白质的药物组合物及其用途。

发明领域

本发明总体上涉及突变的CD200蛋白，其与野生型CD200相比，以更大的亲和力结合CD200受体，特别地，本发明涉及突变的CD200蛋白，其包含在氨基酸残基位置130和/或131位的突变。本发明还涉及融合蛋白，其包含通过任选的接头部分与非CD200蛋白编码部分融合的本文定义的蛋白质，涉及包含本文定义的蛋白质的药物组合物及其用途。

发明背景

自身免疫病是全球慢性病的第二大原因，并且在美国，它们是女性发病的主要原因。根据2008年的一项国际调查，由于成本负担，美国慢性病患者与其他国家相比，更有可能没有得到适当的关注(Schoen，C等，(2008)Health Affairs Web Exclusive,w1-w16)。此外，这些患者更可能经历最高的医疗错误率、协调护理的问题以及高额的医疗保健费用。

目前，美国自身免疫相关疾病的协会(AARDA)估计有5000万美国人患有自身免疫病。缺乏流行病学数据来确定由于自身免疫病导致的整个医疗保健系统的全部直接和间接费用。然而，在2001年，国家过敏和传染病研究所(NIAID)主任Anthony Fauci博士估计，每年的自身免疫病治疗费用超过1000亿美元。虽然1000亿美元是一个令人震惊的数字，但它可能是对自身免疫病真实花费的极大低估，因为在100多种已知的自身免疫病中，仅有克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣和硬皮病这7种自身免疫病的年度费用，它们是通过流行病学研究估计的，每年总计为518亿美元到706亿美元。此外，这些估计忽略了移植期间免疫抑制治疗的花费。

自身免疫病是一种无法治愈的慢性疾病，当免疫系统决定健康细胞是外来的并攻击它们时就会出现自身免疫病。根据类型，自身免疫病可以影响一种或许多不同类型的身体组织，并且可以引起器官异常生长和器官功能的改变。免疫系统的正常调节主要是由于受体/配体对，所述受体/配体对包括由参与免疫应答的细胞表达的蛋白质。但是，这些受体/配体对通常包括在信号级联中，这为自身免疫病的治疗提供了障碍。目前对自身免疫病的管理涉及控制疾病过程和减轻症状的尝试，特别是在疾病发作期间。

OX-2膜糖蛋白，也称为CD200(分化簇200(Cluster of Differentiation200))，是一种由CD200基因编码的人蛋白质，其在多种细胞类型中表达(Barclay,A.N.(1981)Immunology 44,727)并且与免疫球蛋白基因家族的分子具有高的同源性程度。由该基因编码的蛋白质是1型膜糖蛋白，其含有两个免疫球蛋白结构域并与CD200受体(CD200R)结合。

CD200R在髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和嗜酸性粒细胞)和T细胞上表达(Wright等，(2000),Immunity 12,233-242；Wright等，(2003),J.Immunol,171,3034-3046)。

CD200与CD200R的结合向髓样细胞和T细胞发出抑制信号，从而对先天免疫系统和适应性免疫系统产生免疫抑制作用(Rahim S.A.,(2005)AIDS,19,1907-1925；Shiratori,I.,(2005)J.Immunol,175,4441-4449；Misstear,K.等，(2012),Journal of Virology,86(11),6246-6257)。