[发明专利]用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法

权利要求书

1.一种用于制备式ID的药物接头中间体化合物或其盐的方法：

其中D为奥瑞他汀药物单元，

L¹和L²中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C₁-C₂₀亚烷基、任选取代的C₄-C₂₀亚杂烷基、任选取代的C₃-C₈碳环、任选取代的C₆-C₁₀亚芳基、任选取代的C₅-C₁₀亚杂芳基以及任选取代的C₃-C₈杂环；

R⁷为任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₆-C₁₀亚芳基或任选取代的C₅-C₁₀亚杂芳基，因此-OR⁷提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；

Z¹为第一合适的氨基保护基；

R^C为PEG封端单元；并且

下标n在2至24的范围内，

所述方法包括以下步骤：

(c)使式IC的药物接头中间体化合物与格氏试剂或烷氧基卤化镁在合适的含醇溶剂中接触，

其中所述式IC药物接头中间体化合物具有以下结构：

其中R⁶中的每一个独立地为任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₆-C₁₀亚芳基或任选取代的C₅-C₁₀亚杂芳基，以使R⁶C(＝O)-提供作为合适的羟基保护基的酯官能团；并且其余可变基团如先前所述；并且

其中所述格氏试剂或烷氧基卤化镁接触选择性地去除所述羟基保护基，以提供所述式IC化合物。

2.一种用于制备式IE的药物接头中间体或其盐的方法：

其中D为奥瑞他汀药物单元，

L¹和L²中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的C₁-C₂₀亚烷基、任选取代的C₄-C₂₀亚杂烷基、任选取代的C₃-C₈碳环、任选取代的C₆-C₁₀亚芳基、任选取代的C₅-C₁₀亚杂芳基以及任选取代的C₃-C₈杂环；

R⁷为任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₆-C₁₀亚芳基或任选取代的C₅-C₁₀亚杂芳基，因此-OR⁷提供作为合适的羧酸保护基的酯官能团；

R^C为PEG封端单元；并且

下标n在2至24的范围内，

所述方法包括如权利要求1所述的步骤(c)，还包括以下后续步骤：

(d)使步骤(c)的所述产物与第一去保护剂接触，其中所述第一去保护剂接触去除所述Z¹氨基和羧酸保护基，以提供所述式IE药物接头中间体化合物。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述式IC和式ID药物接头中间体化合物具有式IIC和式IID的结构：

4.如权利要求2所述的方法，其中所述式IC和式IE药物接头中间体化合物或其盐具有式IIC和式IIE的结构：