[发明专利]在生物催化剂存在下通过高法呢醇的生物转化形成的(-)-降龙涎香醚的固体形式

说明书

通过生物转化过程形成的(‑)‑降龙涎香醚的固体形式。

发明领域

本发明涉及(-)-降龙涎香醚(ambrox)的固体形式以及制备和纯化它们的方法。

发明背景

AMBROFIX^TM是奇华顿(Givaudan)的(-)-降龙涎香醚的专利商品名，其具有式(I)

AMBROFIX^TM是调香师成分调色板中重要的分子。它递送极为强力的、高度实质性的和高度稳定的适用于所有香味用品的琥珀香调。可从奇华顿获得的AMBROFIX^TM是获得真正龙涎香香调的最适合材料。

目前，AMBROFIX^TM与其他商业形式的(-)-降龙涎香醚一样由天然来源的原料通过合成化学生产。某些原料的可获得性和质量取决于气候条件以及社会经济因素。此外，由于原料可以从天然资源中提取，产量适中，因此它们的价格很可能不断增加，使得它们在工业规模上的应用不经济。因此，如果要继续以合理的成本获得AMBROFIX^TM的商业化工业供应，则需要一种能够工业化的更具成本效益的生产和纯化方法。

工业上可扩展的形成(-)-降龙涎香醚生物的技术路线将具有吸引力，因为它可能比完全合成化学方法的复杂性更低、更环保且更有利于环境。

尝试生物转化以提供(-)-降龙涎香醚的潜在有用的底物是高法呢醇(homofarnesol)。在其开创性论文中，Neumann等人(Biol.Chem.Hoppe-Seyler，第367卷，第723-726页，(1986))讨论了在酶促催化下使用角鲨烯何帕烯(Hopene)环化酶(SHC)这样的酶将高法呢醇转化为(-)-降龙涎香醚的可行性。所用的高法呢醇是该分子的四种几何异构体的混合物。在四种异构体中，仅7E,3E几何异构体(使用常规命名法)可以被环化，且然后只有极低的所需(-)-降龙涎香醚收率。

JP2009-60799(Kao)公开了一种合成方法，其中SHC作用于高法呢醇底物以产生(-)-降龙涎香醚。底物是所有四种几何异构体(3Z,7Z；3E,7Z；3Z,7E；和3E,7E)的混合物。该对比文件仅公开了含有使用表达SHC基因的重组微生物制备的SHC的液体提取物从高法呢醇制备(-)-降龙涎香醚的方法。将高法呢醇混合物转化为(-)-降龙涎香醚及其9-表立体异构体，并且可以通过蒸馏或柱色谱法进行纯化。Kao没有描述其中使用产生SHC的基本上全或完整的微生物将高法呢醇转化为(-)-降龙涎香醚的方法，此外，其没有提供任何与通过这类可以产生嗅觉纯形式的(-)-降龙涎香醚的方法获得的复杂反应混合物的下游处理相关的技术教导。

据申请人所知，现有技术没有描述任何有活力的、工业上可扩展的方法，其涉及SHC催化的高法呢醇的生物转化，得到嗅觉纯的形式的(-)-降龙涎香醚。

此外，如果要在工业规模上实现高法呢醇的生物转化，则应当可以获得高纯度3E,7E-高法呢醇的成本有效来源。然而，虽然在文献中描述了合成高法呢醇的合成途径(参见例如US2013/0273619)，但是根据申请人的知识，目前没有成本有效的、工业化规模的目前可利用的纯7E,3E-高法呢醇的来源。

仍然需要在有价值的香料成分(-)-降龙涎香醚中提供经济上可行且工业上可扩展的途径。