[发明专利]用于治疗套细胞淋巴瘤的雷莫芦单抗和ABEMACICLIB的组合治疗

说明书

本发明涉及抗人VEGFR2抗体雷莫芦单抗(雷莫芦单抗或IMC‑1121B是对VEGF受体2特异的全人IgG1)和abemaciclib(选择性CDK4/6抑制剂LY2835219)或其药学上可接受的盐的组合，以及使用该组合治疗套细胞淋巴瘤(套细胞淋巴瘤‑MLC‑是罕见亚型的非霍奇金淋巴瘤)的方法。

本发明涉及抗人VEGFR2抗体(优选雷莫芦单抗(ramucirumab))与CDK4和6抑制剂(优选地，abemaciclib)的组合，以及使用该组合治疗某些病症如套细胞淋巴瘤的方法。

套细胞淋巴瘤是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其最常影响60岁以上的男性。该疾病可能具有攻击性，但在某些患者中也可能表现得更加惰性。套细胞淋巴瘤占所有NHL的约百分之五。该疾病被称为“套细胞淋巴瘤”，因为肿瘤细胞最初来自淋巴结的“外套区(mantle zone)”。套细胞淋巴瘤通常被诊断为晚期疾病，其通常扩散至胃肠道和骨髓。

雷莫芦单抗是一种针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的完全人单克隆抗体。在WO2003/075840中公开了雷莫芦单抗以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗肿瘤疾病，例如实体和非实体肿瘤。雷莫芦单抗被美国食品药品管理局批准：作为单一活性剂或与紫杉醇组合用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(gastro-esophageal junction adenocarcinoma)，以及在先前氟嘧啶或含铂化疗时或之后的疾病进展；与多西紫杉醇组合用于治疗转移性非小细胞肺癌、以及在基于铂的化疗期间或之后的疾病进展；以及与FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶)化疗组合用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)，以及在用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶预先治疗时或之后的疾病进展。

Abemaciclib(LY2835219),[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺是一种CDK抑制剂，其靶向CDK4和CDK6细胞周期途径，具有抗肿瘤活性。WO2010/075074公开了包括盐形式的Abemaciclib，以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症，更优选用于治疗套细胞淋巴瘤。abemaciclib作为单一活性剂在套细胞淋巴瘤中正在进行临床研究。此外，在正在进行的1b期研究的一个组中，患有非小细胞肺癌的患者正在接受雷莫芦单抗和abemaciclib的组合治疗。

Abemaciclib具有以下结构：

广泛适用于癌症特别是套细胞淋巴瘤的疗法仍然是难以捉摸的，并且需要更多和不同的可证明在治疗套细胞淋巴瘤方面是有效的疗法。鉴于可获得的数据和套细胞淋巴瘤的关键途径，abemaciclib和雷莫芦单抗的组合可为患者提供新的治疗选项。这也可能为依鲁替尼、硼替佐米或来那度胺治疗失败的患者提供新的治疗选项。

根据本发明的第一方面，提供了一种治疗患者的套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用有效量的包含SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体，和为abemaciclib的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，抗体包含SEQ ID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。更优选地，抗体是雷莫芦单抗。

根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包含含有SEQ ID NO:1的轻链可变区(LCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)氨基酸序列的抗体和abemaciclib或其药学上可接受的盐，其用于治疗套细胞淋巴瘤。优选地，所述抗体包含SEQID NO:3的轻链氨基酸序列和SEQ ID NO:4的重链氨基酸序列。更优选地，抗体是雷莫芦单抗。