[发明专利]一种高效制备粒径可控且均一的微球的装置

说明书

一种微球制备装置，使用该装置可以极大地简化制备粒径可控且均一的微球的过程，所述装置包括微球成型单元、微球冲洗单元和无菌隔离罩(1)，所述无菌隔离罩(1)使装置部分与外部隔离。所述微球成型单元能同时满足微球的成型、固化和收集。所述无菌隔离罩(1)可以通过无菌操作手套箱进行微球生产操作，从而避免操作人员直接接触无菌隔离环境下的微球。所述装置还设置有制冷单元(11)，微球收集器(3)和最终微球产品储存容器分别设置在制冷单元中，分别用于萃取微球形成材料溶剂中并稳定最终微球产品。

相关申请的交叉引用

该申请要求于2016年4月25日提交的申请号为201610260675.9的中国发明专利申请的权益，其通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及一种高效制备粒径可控且均一的微球的装置，该装置可广泛应用于药物制剂、生物技术、食品工业和农业等领域。

技术背景

微球是粒径范围在1-250μm的微小球状实体。聚合物微球因其较好地流动性、便于注射，以及显著的长效性使其在医药科学领域的应用中具备极大的潜力，自上个世纪70年代以来就一直被广泛研究。该概念最早提出来源于R.Langer和J.Folkman在《Nature》(263:793-800)杂志上发表的“Polymers for sustained release of proteins and othermacromolecules”这篇文章。缓释微球对于传递生物类药具有重要的作用，因为生物药在组织膜上的抗渗性使不舒适的持续注射成了唯一的给药途径。

自上世纪80年代以来，重组蛋白药物以14-16％的年增长率飙升的全球市场，达到了50％以上的处方药市场占有率。现在，已上市的蛋白药超过150种，另有9000种在研发线上，其中的一些研发产品可能在未来几年陆续上市。虽然生物药的发展进步非常显著，但是他们的给药途径依旧受到频繁注射的限制。在生物药先进剂型领域里，几十年的研发努力还未获得一种单一的成功的产品，既能延长有效药物剂量又能通过非注射给药。即使是缓释微球，一种需求巨大但是概念上的“旧”剂型，迄今为止也只有10种可用于多肽或化学小分子药物的产品上市。缓释微球作为蛋白质类药物制剂在实际应用过程中面临两大主要障碍，即生产工艺复杂，并缺乏合适的保持蛋白质天然构象的方法。本发明申请是针对生产工艺复杂的一个解决方案。

一个理想的微球生产技术标准应该包括：粒径尺寸可控且均一以减小注射器针头的大小(针头大小由最大的微球粒径决定)；药物包封率90％以上；能够保持蛋白质的天然构型和状态；释放初期突释极小且能持续完整的释放药物；易于灭菌生产。迄今为止，还没有任何报道报道过一种微球生产技术能够达到以上所有标准。举例来说，教科书上讲授的“复乳化”法，其制备的微球粒径分布大、水溶性药物(大部分生物药属于此类)的包封率低。此外，这种方法还会引起蛋白质变性，与水油界面的接触(微球粒子形成的条件)还会造成有害的免疫反应。而对于另一种教材方法“喷雾干燥”，虽然可能会消除复乳化法中水油接触的界面张力的影响，但是在包封材料时产生的水气界面张力同样会引起蛋白质变性。另外，该方法蒸发水温度高，包封材料疏松，会造成严重的突释、微球粒径不均一、较低的生产效率等问题。所谓的相分离方法虽然可能生产出粒径大小均一且包封率90％以上的微球，但是该方法必须使用一种即不溶于水也不溶于聚合物溶剂的溶剂类介质，如硅油等，而清洗该硅油需要用到大量的汽油(正己烷或戊烷)，这将不可避免地引发严重的环境及安全问题。