[发明专利]基于癌细胞代谢特异性的新颖抗恶性肿瘤剂

说明书

本发明的目的在于提供廉价且发挥良好效果、同时副作用少的癌症的治疗·预防方法。用于癌症的治疗或缓解的、含有尿碱化剂和维生素C的组合药物、或者含有尿碱化剂、维生素C和二甲双胍的组合药物。

技术领域

本发明涉及尿碱化剂和维生素C的组合用于癌症的治疗或缓解的用途。

另外，本发明涉及尿碱化剂、维生素C和二甲双胍(metformin)的组合用于癌症的治疗或缓解的用途。

背景技术

近年来，已确认并报道了利用以抗人PD-1单克隆抗体(纳武单抗)作为有效成分的免疫检查点抑制药(商品名：欧狄沃(注册商标))进行的癌症免疫疗法在多种癌症的治疗中具有良好效果，继以往的利用细胞杀灭性抗癌剂、癌症分子靶向药的治疗方法之后，作为新颖癌症治疗方法而备受关注。

另一方面，欧狄沃的药物费用非常高昂(每年每人的药物费用超过2,000万日元)，因此对于患者、国家·自治体的医疗保险财政而言成为巨大的负担。另外，伴随着迅速的老龄化和医疗的高水平化，预期医疗费用今后还将继续增加。

因此，迫切期望廉价且带来良好效果的癌症的治疗·预防方法。

通常，正常细胞的细胞内pH(以下记为“pHi”)为6.9～7.2左右，其细胞外pH(以下记为“pHe”)为7.3～7.4左右，正常细胞的pHe较之pHi而言为碱性。另一方面，癌细胞的pHi为7.1～7.6左右，而pHe为6.2～6.9，癌细胞的pHe较之pHi而言为酸性。即，癌细胞的pHi及pHe的pH梯度与正常细胞相反。

癌细胞与正常细胞相比，糖酵解系统亢进，乳酸和质子(氢离子)的产生增加，产生的乳酸通过单羧酸转运蛋白(MCT)主动向细胞外排出，而质子通过Na⁺/H⁺交换转运体1(NHE-1)、Na⁺依赖性HCO₃^-/Cl^-交换器、H⁺/乳酸协同转运器主动向细胞外排出。结果是癌细胞的pHe较之pHi而言发生酸性化。

在pHi高、NHE-1活性增大的细胞中，已在基础研究中报道了细胞的恶性化、细胞增殖、癌基因的表达、增殖因子的活化、糖酵解系统的亢进、DNA合成的促进、细胞周期的亢进、细胞凋亡诱导的下降、细胞迁移、血管新生、癌转移、耐药性会升高(非专利文献1)。

另外，癌细胞中，NHE-1被活化，突触的形成以及含蛋白质分解酶的溶酶体向突触前端的聚集被促进。由于NHE-1的进一步活化，从而使得癌细胞变成阿米巴状，而且蛋白质分解酶由局部溶酶体的分泌被促进，使得癌细胞向组织外的浸润变得容易。因此，已在基础研究中报道了癌细胞的增殖会被促进(非专利文献2)。

另外，已在基础研究中报道了当人肺癌细胞的pHi自7.0上升至7.4时，对抗癌剂的耐药性显著增高，对多柔比星盐酸盐(商品名：Adriamycin(注册商标))的抗性升高2,000倍之多(非专利文献3)。

在非专利文献4中，基于基础研究的结果报道了可通过使血浆中的碳酸氢钠浓度缓慢上升而使癌细胞的pHe由酸性侧向碱性侧倾斜，结果有能够抑制癌细胞的增殖、浸润的可能性。

人大肠癌中，半数以上可观察到KRAS基因、BRAF基因的变异，在有变异的大肠癌中，使用了作用于表皮生长因子受体(EGFR)的癌症分子靶向药(例如，西妥昔单抗(商品名：Erbitux(注册商标))的治疗中显示出抵抗是已知的。另一方面，已在基础研究中报道了具有KRAS基因、BRAF基因变异的大肠癌的细胞若与高浓度的维生素C接触则发生死亡(非专利文献5)。

另外，有报道称作为双胍类糖尿病治疗药的二甲双胍能够抑制癌细胞的增殖，可与术后辅助疗法、化学预防疗法等其他治疗方法组合使用(非专利文献6)。