[发明专利]苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

涉及一种苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(A)所示的苯环衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶，其制备方法、包含其的药物组合物以及化合物或者组合物在中枢神经领域的用途，其中，通式(A)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种通式(A)所示的苯环衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或者共晶，其制备方法、药物组合物以及本发明化合物在中枢神经领域的用途。

背景技术

GABA_A受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABA_A受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABA_A受体亚型。GABA_A受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABA_A受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABA_A为靶点的化合物。

丙泊酚可激活多种GABA_A受体亚型，是一个临床上成熟的静脉麻醉药，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神经元中的GABA_A受体-氯离子通道复合体，增加氯离子传导，降低神经网络的兴奋性，进而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology，79，781-788)。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆。静脉给药后，丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。

然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或者不适(Pascale Picard(2000).AnesthesiaAnalgesia，90，963-969)，有报道认为是脂质乳剂水相中的丙泊酚导致的注射疼痛(Klement W等，1991，Br JAnaesth 67，281)，几项研究报道了与DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比，当丙泊酚的水相浓度降低时注射疼痛显著降低(Doenicke AW等，1996，Anesth Analg 82，472；Ueki R等，2007，J Anesth 21，325)。虽然有报道用其他药物预处理或者联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia，53，302-305)，但这种疼痛仍难以避免。丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。

鉴于丙泊酚的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且有较少副作用的GABA_A受体激动剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖、药效好、安全、可口服的GABA_A受体激动剂，或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，制备方法、药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途，以便促进镇静催眠，治疗和预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病、脑保护以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。

本发明涉及一种通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶：

其中：

R选自F、Cl、Br、I、OR⁴或者优选