[发明专利]药物

说明书

本发明提供用于预防或治疗肺高血压的药物。用于预防或治疗肺高血压的药物，其含有选自以下的化合物：(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑乙基苯基)丙基]‑2,7,7‑三甲基‑5‑苯基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酰胺、(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑甲氧基苯基)丙基]‑2,7,7‑三甲基‑5‑苯基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酰胺、(5R)‑N‑[1‑乙基‑1‑(4‑乙基苯基)丙基]‑5‑(2‑氟苯基)‑2,7,7‑三甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酰胺、及它们的盐。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗肺高血压的药物。

背景技术

肺高血压是由心肌、肺血管组织的异常增殖、重塑(Remodeling)、收缩等而导致肺动脉压升高，在疾病发展的同时并发右心力衰竭而致死，为预后非常不良的疾病。目前使用的主要治疗药有：内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、前列腺素类似物、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂等，虽然可见到一部分症状的改善，但预后仍较差。近年来，已经清楚有多个分子参与了疾病的病情，另外，现在使用的治疗药的利用单方的效果也受限制，因此期望着新型治疗药的开发。

已知钙敏感性受体(CaSR)是感知细胞外的钙浓度的变化的G蛋白偶联受体(GPCR)，与各种疾病相关。最近有报告在从肺高血压患者分离的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中，CaSR过量表达、功能亢进，从而引起肺血管组织的异常增殖等。另外，有报告在野百合碱(Monocrotaline,(MCT))诱导性肺高血压大鼠及低氧诱导性肺高血压(HPH)小鼠中，具有作为CaSR拮抗剂的作用的化合物NPS-2143对心脏肥大、右室收缩压的升高、心肌组织的纤维化及肺血管重塑等存在抑制(非专利文献1～5)。另外，也有报告NPS-2143及Calhex231(负变构调节剂，negative allosteric modulator)增强现有的肺动脉性肺高血压(PAH)治疗药(PDE5抑制剂/西地那非)的效果(非专利文献7)，使用CaSR敲除小鼠，对CaSR对于血管紧张、心血管血压、肺高血压的作用(非专利文献8～9)。但是，对肺高血压的治疗药的医学必要性仍然较高，期望开发用于肺高血压的预防或治疗的药物，其在药效、特异性、低毒性方面具有优异性质。

已知(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺(以下也称为“化合物A”)、(5R)-N-[1-乙基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺(以下也称为“化合物B”)、及(5R)-N-[1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基]-5-(2-氟苯基)-2,7,7-三甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酰胺(以下也称为“化合物C”)参与钙敏感性受体(CaSR)的活性调节，及参与甲状旁腺激素(PTH)的调节(专利文献1及专利文献2)。另外，在非专利文献6中公开了化合物A的甲苯磺酸盐为CaSR的拮抗剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2004/017908

专利文献2：日本特开2005-239611

非专利文献

非专利文献1：Circ.Res.,111(4):469-481,2012

非专利文献2：Circ.Res.,112(4):640-650,2013

非专利文献3：YAKUGAKU ZASSHI,133(12):1351-1359,2013

非专利文献4：J.Smooth Muscle Res.,50:8-17,2014

非专利文献5：Hypertens Res.37(2):116-124,2014