[发明专利]N，N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-C]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物作为ATM(共济失调毛细血管扩张症突变的)激酶调节剂用于治疗癌症

说明书

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物，即涉及N,N‑二甲基‑3‑[[5‑(3‑甲基‑2‑氧代‑l‑四氢吡喃‑4‑基‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑8‑基)‑2‑吡啶基]氧基]丙烷‑l‑胺氧化物作为ATM(共济失调毛细血管扩张症突变的)激酶调节剂用于治疗癌症。

技术领域

本说明书涉及N,N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐。此化合物选择性调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“ATM”)激酶，并且因此本说明书还涉及N,N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐治疗或预防ATM介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含N,N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物的药物组合物及其药学上可接受的盐，以及此类组合物在疗法中的用途；包含N,N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐的试剂盒；以及生产此类化合物和盐的方法。

背景技术

ATM激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP结构域和FATC结构域侧翼。ATM激酶已被确定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(Lavin,M.F.；Rev.Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学综述]2008，759-769)。

ATM激酶信号大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的Mre11-Rad50-NBS1复合物在一起发信号并激活DNA损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(Cremona等人，Oncogene[癌基因]2013，3351-3360)。

ATM激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量的800种底物中磷酸化(松岗(Matsuoka)等人，科学(Science)2007，1160-1166)，协调多个应激反应途径(库尔兹(Kurz)和利斯米尔(Lees Miller)，DNA修复(DNA Repair)2004，889-900)。ATM激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到DNA双链断裂(典型途径)时在Ser1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(Bakkenist等人，Nature[自然]2003，499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，ATM磷酸-Ser1981是直接药效学的和患者的选择生物标志物两者。

ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-II抑制剂(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。ATM激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。

WO 2015/170081披露了选择性抑制ATM激酶的各种化合物。在这些化合物中，在WO2015/170081中具体披露的是8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮，其是具有以下结构的化合物：