[发明专利]使用免疫调节剂的组合的癌症治疗

说明书

提供了用于在一个方案中靶向细胞以便耗尽的方法，所述细胞包括但不限于癌细胞，所述方案包括使靶细胞与免疫调节剂的组合接触。所述靶细胞的耗尽水平相对于使用单剂的方案是提高的；且效果相对于使用单剂的方案可能是协同的。

相关申请案

本申请要求2016年1月21日提交的美国临时专利申请号62/281,571和2016年3月1日提交的美国临时专利申请号62/301,981的权益，这些申请以引用的方式整体并入本文。

发明背景

免疫系统监测并破坏异常细胞的天然能力可预防许多癌症的发展。然而，癌细胞有时能逃避免疫系统的监测和破坏。癌细胞可减少肿瘤抗原在其表面上的表达，使得免疫系统更难以监测它们；在其表面上表达诱导免疫细胞失活的蛋白质；和/或在微环境中诱导细胞以释放抑制免疫应答并促进肿瘤细胞增殖和存活的物质。

已开发了癌症免疫疗法以便通过刺激免疫系统的特定组分或通过抵消由抑制免疫应答的癌细胞产生的信号来增强对肿瘤的免疫应答。

一种方式是阻断免疫检查点蛋白质，这限制了免疫应答的强度和持续时间。这些蛋白质通常通过防止应答过强来保持免疫应答在控制中，过强的应答既可能损伤正常细胞也可能损伤异常细胞。阻断免疫检查点蛋白质的活性将对免疫系统释放“制动(brakes)”，使其破坏癌细胞的能力提高。

在当前临床使用中的免疫检查点抑制剂包括易普利单抗，其阻断CTLA4的活性，CTLA4在激活的细胞毒性T淋巴细胞的表面上表达。CTLA4充当“开关”以使这些T细胞失活，由此降低免疫应答的强度；对其的抑制增强了细胞毒性T细胞应答。两种其它FDA批准的检查点抑制剂纳武单抗和派姆单抗以类似的方式工作，但它们靶向PD-1。

其它形式的免疫疗法使用通常有助于调节或调控免疫系统活性以增强机体抗癌的免疫应答的蛋白质，例如白介素和干扰素。靶向肿瘤细胞抗原的抗体也在临床中使用。

其它形式的免疫疗法利用先天性免疫系统。健康细胞上的细胞表面蛋白CD47及其吞噬细胞受体SIRPα的接合构成了关键的“别吃我”信号，该信号可关闭由多种模式介导的内吞，包括凋亡细胞清除和FcR介导的吞噬。阻断吞噬细胞上SIRPα的CD47介导的接合或CD47表达在敲除小鼠中的丧失可引起活细胞和非老化红血球的去除。或者，阻断SIRPα识别也允许通常不被吞噬的靶标的内吞。抗CD47抗体治疗还显示不仅能够实现癌症的巨噬细胞吞噬，而且也可引发抗肿瘤细胞毒性T细胞免疫应答。

相关出版物包括Engineered Sirp alpha Variants As ImmunotherapeuticAdjuvants To Anticancer Antibodies.Science 341(6141):88-91；Willingham,S.B.,J.P.Volkmer,等人(2012).The Cd47-Signal Regulatory Protein Alpha(Sirpa)Interaction Is A Therapeutic Target For Human Solid Tumors.Proc Natl AcadSci U S A 109(17):6662-6667.Chao,M.P.,A.A.Alizadeh,等人(2010).Anti-Cd47Antibody Synergizes With Rituximab To Promote Phagocytosis And Eradicate Non-Hodgkin Lymphoma.Cell 142(5):699-713。

发明概要