[发明专利]用于增殖性疾病的组合疗法

说明书

一种组合产品，其包含：(A)式(I)的化合物或其盐和(B)式(X)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物，其中X为O或S，优选为O；R₆为H、C_1‑6烷基、‑(CH₂)_pCOOH、‑(CH₂)_pCOOC_1‑6烷基、‑(CH₂)_pCONH₂、‑(CH₂)_pCONHC_1‑6烷基、和‑(CH₂)_pCON(C_1‑6烷基)₂；R¹¹为H或C_1‑6烷基；每个R₅为‑OC_1‑10烷基、‑SC_1‑10烷基、‑C_1‑12烷基、或OAr²；其中Ar²为苯基，任选被一个或多个卤素取代；每个p为0至3；每个z为1至2；其中R₁为苯基，其中所述苯基被未取代的低级烷基或被氰基取代的低级烷基取代；R₃为低级烷基，例如甲基；以及R₄为未取代的喹啉基或被卤素取代的喹啉基。

技术领域

本发明涉及药物组合物或组合产品，其包含某些噻唑衍生物与某些蛋白激酶抑制剂、特别是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶抑制剂(PI3K)、更特别是PI3K和雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标的双重抑制剂的组合。本发明还涉及所述药物组合物或组合产品用于治疗或预防增殖性病症(例如癌症，诸如乳腺癌)的用途。本发明还涉及治疗或预防患者中的增殖性病症的方法，所述方法包括给患者施用本发明的药物组合物或组合产品。

背景技术

基底样乳腺癌(BLBC)占所有乳腺癌的约15％，是与不良预后相关的疾病的侵袭性分子亚型。大多数BLBC是三阴性的(缺乏雌激素受体、孕酮受体和人表皮生长因子受体2的表达)，因此对目前可用的靶向疗法无反应。因此，需要新的用于治疗的分子靶点。

本发明人设计了一种新的组合疗法，其一般针对增殖性病症并特别针对乳腺癌。

本发明依赖于某些噻唑化合物与PI3K和mTOR的特异性双重抑制剂的组合。本发明人惊奇地发现，这两种化合物的组合导致协同作用的组合疗法。特别地，已显示该组合协同地降低乳腺癌细胞活力。

发明内容

因此，从一方面来看，本发明提供了一种药物组合物，其包含：

(A)式(I)的化合物，或其盐：

其中X为O或S，优选为O；

R₆为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_pCOOH、-(CH₂)_pCOOC_1-6烷基、-(CH₂)_pCONH₂、-(CH₂)_pCONHC_1-6烷基、和-(CH₂)_pCON(C_1-6烷基)₂；

R¹¹为H或C_1-6烷基；

每个R₅为-OC_1-10烷基、-SC_1-10烷基、-C_1-12烷基、或OAr²；

其中Ar²为苯基，任选被一个或多个卤素取代；