[发明专利]抗PD-1抗体及其用途

说明书

抑制PD‑L1和PD‑L2结合至人PD‑1的人源化抗PD‑1抗体子集。这些结合蛋白通过操控PD‑1信号途径调节免疫系统治疗免疫机能失调的紊乱，包括例如癌症。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国专利申请62/278,669的优先权，该申请的申请日为2016年1月14日，其全文以引用的方式并入本文中。

电子提交序列表的引用

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背景技术

淋巴细胞存在于静息状态，需要抗原刺激进行增殖并增加有效免疫响应。对于T细胞，该信号通过主要组织相容性复合物(MHC)结合的抗原通过T细胞受体(TCR)发送信号进行传递。完全激活T细胞除了需要TCR激活外，还需要引入各种共刺激和共抑制通路(Croft,M.(2003)Nat.Rev.Immunol.3:609)。

程序性死亡1，也称为PD-1和CD279，是55kDa的细胞表面，是主要由淋巴细胞，尤其是T细胞表达的共抑制受体(Blank,C.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307)。PD-1配体包括PD-L1和PD-L2，PD-L1又称B7-H1和CD274,PD-L2又称B7-DC和CD273。PD-1:PD-L1或PD-1:PD-L2相互作用抑制T细胞活性，导致增殖减少、促炎性细胞因子分泌减少和T细胞效应子功能的减少，例如T细胞溶解(Freeman,G.(2000)J.Exp.Med.192:1027；Latchman,Y.(2001)Nat.Immunol.2:261；Rodig,N.(2003)Eur.J.Immunol.33:3117)。

在健康个体内，通过激活T细胞诱导PD-1表达，在免疫反应成功消除病原体后PD-1表达减弱(Vibhakar,R.(1997)Exp.Cell Res.232:25；Zajac,A.(1998)J.Exp.Med.188:2205)。在某些免疫响应未成功的情形下，延长抗原刺激导致PD-1表达提高并“耗尽”T细胞表型(Zajac,A.(1998)J.Exp.Med.188:2205)。在小鼠中敲除PD-1是非致命的，且在非肥胖小鼠糖尿病模型中，敲除PD-1配体，PD-L1，导致免疫调节疾病发展加速(Wang,J.(2005)Proc.Natl.Acad.Sci USA 102:1823)。因此，其主要作用被认为是控制免疫响应，从而通过下调T细胞活性阻止自免疫疾病的发展。

已显示，PD-1负调控淋巴细胞所需的许多肿瘤的配体(PD-L1和PD-L2)表达水平提高。这对于PD-L1尤其如此。鳞状细胞癌、结肠癌和乳腺癌已显示PD-1水平提升(Brown,J.(2003)J.Immunol.170:1257)。而且，在小鼠肿瘤上的PD-1转基因表达导致肿瘤发生和入侵增加(Iwai,Y.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:12293)并且通过敲除PD-1，小鼠黑色素瘤模型中的肿瘤生长停止了。