[发明专利]胰岛新生多肽和类似物的缀合物及其方法

说明书

本发明提供了新的化合物，特别是肽和肽类似物，其显示具有治疗多种疾病和病症的功能，特别是与糖尿病相关的疾病和病症。本发明的化合物还可用于治疗胰腺功能受损、治疗代谢性疾病、体外胰岛诱导、扩增和增殖以用于移植，提高移植胰岛在体内的存活率，促进神经保护或神经再生，促进肝脏再生，抑制炎症反应。

技术领域

本发明涉及药物和医药领域，具体涉及用于治疗糖尿病和其他疾病的多肽疗法。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种需要持续治疗的慢性疾病。用简单的术语来讲，当胰岛β细胞不能分泌足够的胰岛素以维持葡萄糖稳态则导致DM的发生。DM有两种主要类型：1型DM(T1D)和2型DM(T2D)。T1D患者由于机体无法产生胰岛素，需要每天注射胰岛素。T2D是由于胰岛素抵抗，细胞不能正常使用胰岛素。T2D有许多已批准的非胰岛素疗法。然而，由于病程发展胰岛β细胞功能丧失，很大一部分晚期T2D患者需要使用胰岛素进行治疗。

糖尿病的发展与胰岛β细胞的大量损失有关。在诊断时，T1D患者的β细胞损失超过90％，T2D患者损失约50％。在寻求潜在的可刺激β细胞再生的方法上，已做了很多的尝试。可刺激β细胞再生已被认为是对T1D和T2D的最佳治疗方法。

在过去的几十年里，研究人员已经证明，仓鼠胰岛新生相关蛋白(INGAP)、人前胰岛肽(HIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛内分泌神经肽血管活性肠肽(VIP)、表皮生长因子和胃泌素等，都显示可在不同的动物模型中诱导位于胰腺的非内分泌部分的胰腺祖细胞分化为具有完全功能的胰岛。在这些化合物中，INGAP多肽(INGAP-PP)是一种从INGAP蛋白序列的104-118位的氨基酸衍生的15肽，已被证明可在多种动物模型中诱导胰岛新生，逆转链脲佐菌素(STZ)在小鼠体内诱导的糖尿病，增加T1D患者的C肽分泌，以及改善T2D患者的血糖控制。INGAP-PP的其他生物学效应也有相关报道，包括剂量依赖性刺激胰岛β细胞增殖、β细胞复制、减少β细胞凋亡和增加胰岛素分泌。在人体研究中，通过在T2D患者连续给药90天之后糖化血红蛋白(HbA1c)的降低、T1D患者C肽分泌的显著增加证实了其具有改善血糖稳态的作用。然而，INGAP-PP血浆的短半衰期和高给药剂量限制了该多肽的临床应用。

HIP，由一部分人类再生胰岛衍生3α(ReG3A)基因编码的生物活性肽，是INGAP多肽的人类同源物。之前的研究表明，用HIP处理人胰腺导管组织可以刺激胰岛素的产生。给予HIP可改善糖尿病小鼠血糖控制和增加胰岛数目。在以探索其耐受性、安全性和药代动力学为目标的临床试验中，进行了稳定形态HIP的单剂量递增的临床试验。值得注意的是，临床试验的日剂量分别为60、120、240、480和720mg。与INGAP-PP一样，高剂量的使用将极大的限制该肽的临床应用。

因此，需要开发用于治疗糖尿病或其它与胰腺功能受损相关的疾病的其它药物。

发明内容

本发明部分基于将INGAP-PP或HIP多肽及其类似物与GLP-1受体激动剂、表皮生长因子受体激动剂或Cathelicidin类抗菌肽或类似物进行结合而形成的新型融合肽。本文所公开的多肽和类似物可用于治疗与胰腺功能受损相关的各种疾病和病症，治疗代谢性疾病(例如糖尿病：包括1型和2型糖尿病，糖尿病前期，代谢综合征，用于移植的胰岛的诱导、扩增和增殖)，促进神经保护或神经再生，促进肝再生和抑制炎症。

一方面，本发明一般涉及具有通式(I)的化合物：

X-L-Y (I)

其中X选自INGAP-PP或其类似物，或HIP或其类似物；L是与X共价结合的连接臂，Y是GLP-1受体激动剂。

另一方面，本发明一般涉及具有通式(II)的化合物：

X-L-Y (II)