[发明专利]具有经改造的ANGPTL8基因的非人动物

权利要求书

1.一种小鼠基因组，其在内源性Angptl8基因座处包含经改造的Angptl8基因，其中所述经改造的Angptl8基因：

包含内源性小鼠Angptl8基因的5'非翻译区、人ANGPTL8基因的外显子1的编码部分和人ANGPTL8基因的外显子2-4；

编码序列为SEQ ID NO:6的多肽；并且

在所述内源性Angptl8基因座处与内源性小鼠Angptl8启动子可操作地连接；

其中与野生型小鼠相比，包含所述小鼠基因组的小鼠显示出增强的甘油三酯水平。

2.根据权利要求1所述的小鼠基因组，其中所述经改造的Angptl8基因包括内源性小鼠Angptl8基因的3'非翻译区。

3.一种制备小鼠的方法，所述小鼠基因组包含经改造的Angptl8基因，所述经改造的Angptl8基因编码人ANGPTL8多肽，所述方法包括修饰小鼠基因组，使得经修饰的基因组在内源性Angptl8基因座处包含经改造的Angptl8基因，其中所述经改造的Angptl8基因：

包含内源性小鼠Angptl8基因的5'非翻译区、人ANGPTL8基因的外显子1的编码部分和人ANGPTL8基因的外显子2-4；

编码序列为SEQ ID NO:6的多肽；并且

在内源性Angptl8基因座处的内源性小鼠Angptl8启动子的控制下，从而制备所述小鼠，其中与野生型小鼠相比，所述小鼠显示出增强的甘油三酯水平。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述修饰小鼠基因组包括：

(a)将基因组片段置于小鼠胚胎干细胞中的内源性Angptl8基因内，所述基因组片段包含编码所述人ANGPTL8多肽的核苷酸序列；

(b)获得(a)中生成的所述小鼠胚胎干细胞；和，

(c)使用(b)的所述小鼠胚胎干细胞产生小鼠。

5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括育种(c)中生成的小鼠的步骤，使得产生对于表达来自经改造的Angptl8基因的人ANGPTL8多肽纯合的小鼠。

6.小鼠在制备小鼠模型中的用途，所述小鼠模型用于评价靶向人ANGPTL8的药物的降甘油三酯功效或药代动力学性质的方法，其中所述小鼠包含根据权利要求1或2所述的小鼠基因组，并且所述评价包括以下步骤：

将所述药物施用于所述小鼠；和

执行测定以确定靶向人ANGPTL8的药物的一种或多种降甘油三酯性质或一种或多种药代动力学性质。

7.根据权利要求6所述的用途，其中任选靶向人ANGPTL8的所述药物是抗ANGPTL8抗体。