[发明专利]DBait分子在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途

说明书

本发明涉及DBait分子的用途，其不与任何内涵体裂解剂相组合，通过全身性途径使用。

技术领域

本发明涉及肿瘤学领域。

背景技术

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，在全世界每年有超过一百七十万新诊断病例(Torre,Siegel,Ward,Jemal,2015)。分子分类将乳腺癌分成3个主要亚型：Luminal A/B，HER2⁺和基底样/三阴性乳腺癌 (TNBC)(Vuong,Simpson,Green,Cummings,Lakhani,2014)。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种攻击性组织学亚型，具有有限的治疗选项，并在标准的化疗方案后具有非常不良的进展后预后。对当前的标准疗法例如蒽环霉素类或紫杉烷类的耐药性将先前治疗过的具有转移性 TNBC的患者的可用选项限制到少数非交叉耐药性方案，并且目前不存在优选的标准化疗。基于铂的方案对于患有具有BRCA1突变的TNBC 的患者来说是一种新兴选项。

化疗耐药性对癌症治疗的功效构成主要障碍。DNA修复通过消除染色体上由化疗剂引起的损伤而在化疗耐药性中发挥关键作用，并且 DNA修复途径的抑制剂可以为恢复肿瘤对这些治疗的敏感性提供新的机会。

Dbait分子是一类新的DNA修复抑制剂，在癌细胞中触发假的 DNA损伤信号转导。这些分子是具有游离双链钝末端的短的双链 DNA，其靶向关键的损伤信号转导物例如DNA依赖性蛋白激酶 (DNA-PK)和Poly-ADP-Ribo-聚合酶，触发它们的激活并放大假的损伤信号转导。因此，下游DNA修复酶的召集受损，抑制了几种DNA 修复途径例如同源重组、非同源末端接合、碱基切除修复和单链断裂修复，导致未被修复的损伤积累，造成细胞死亡。

已显示，Dbait分子与放疗相组合在体外和体内两种情况下对几种耐放疗肿瘤是有效的。为了提高细胞摄入的效率，通过将胆固醇组成部分共价连接到5’-末端，对Dbait分子进行修饰(DT01) (WO2011/161075；Berthault等，2011,Cancer gene therapy,18, 695-706)。已证实，DT01通过肿瘤内注射的局部给药与放疗相联合，提高了异种移植的人类黑素瘤模型的存活率(Biau等，2014,Neoplasia, 16,835-844)。然而到目前为止，单独或与化疗相联合的DT01的全身性给药的功效尚未被调查。

然而，已显示DT01作为辅助治疗在兔VX2肝肿瘤模型中提高经动脉化疗栓塞(TACE)的治疗功效(Devun等，Journal of Vascular and Interventional Radiology,2013,24,1080)，但TACE通过两种主要机制衍生出它的有益效果。首先，肝脏内的大多数肿瘤由适合的肝动脉供养，因此动脉栓塞优先中断肿瘤的血液供应并拖延生长，直至新血管形成。其次并且最重要的是，化疗的集中给药允许将较高剂量递送到组织并在同时降低全身性暴露，而所述全身性暴露通常是限制剂量的因素。

此外，分子DT01被设计成与内涵体裂解剂例如氯喹相组合使用。氯喹促进coDbait从内涵体释放到胞质溶胶中，并被描述成是必需的。因此显示了coDbait在氯喹存在下通过皮下和肿瘤内注射给药，并且向所述方案添加伴随的氯喹治疗以提高coDbait摄入和功效，导致通过 coDbait提高了异种移植的肿瘤的放疗敏感性(Schlegel等，2012, MolecularTherapy–Nucleic Acids,1,e33)。

还应该指出，某些癌症、特别是耐放疗或耐化疗癌症例如三阴性乳腺癌(TNBC)仍然难以治疗，它们的治疗的任何改进都是重要的。

发明内容