[发明专利]索拉非尼或瑞戈非尼与曲沙他滨的氨基磷酸酯前药的组合治疗

说明书

索拉非尼或瑞戈非尼与具有下式的曲沙他滨的氨基磷酸酯前药或其可药用盐的组合治疗在肝癌或肝转移的治疗中显示出出乎意料的效用：其中Y是C₁‑C₈直链或支链烷基，X是H、卤素、C₃‑C₄环烷基或C₁‑C₄烷基，并且Z是H或氟。

技术领域

本发明涉及用于癌症的组合治疗，更具体地，涉及用于肝癌和肝转移的索拉非尼(sorafenib)-曲沙他滨氨基磷酸酯前药(troxacitabine phosphoramidate prodrug)组合治疗和瑞戈非尼(regorafenib)-曲沙他滨氨基磷酸酯前药组合治疗。

背景技术

肝癌是起源于肝的癌症。原发性肝癌是全球第五大最常被诊断出的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。肝癌是在肝表面或肝内生长的恶性肿瘤。其由肝本身或由肝内的结构(包括血管或胆管)形成。

肝癌的主要原因是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的病毒感染。癌症通常继发于由这些病毒引起的肝硬化而形成。出于这个原因，在这些病毒流行的地方，包括东亚和撒哈拉以南非洲地区，肝癌发病率最高。肝癌不应与肝转移(也称为继发性肝癌)相混淆，后者是起源于身体其他部位的器官并迁移到肝的癌症。

占所有原发性肝癌的约75％的最常见的肝癌是肝细胞癌(HCC)。HCC是由变为恶性的肝细胞(称为hepatocyte)形成的癌症。由肝细胞形成的另一种癌症是肝母细胞瘤，其由未成熟的肝细胞特异性形成。这是一种罕见的恶性肿瘤，主要在儿童中发生，占儿童中所有癌症的约1％，占15岁以下所有原发性肝癌的79％。

肝癌也可以由肝内的其他结构如胆管、血管和免疫细胞形成。胆管的癌症(胆管癌和胆管细胞囊腺癌)占原发性肝癌的约6％。还存在由HCC和胆管癌两者组成的HCC的变体类型。肝血管的肿瘤包括血管肉瘤和血管内皮瘤。胚胎肉瘤和纤维肉瘤由被称为间充质的结缔组织类型产生。由肝内肌肉产生的癌症是平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤。其他不太常见的肝癌包括癌肉瘤、畸胎瘤、卵黄囊肿瘤、类癌瘤和淋巴瘤。淋巴瘤通常具有对肝的弥漫性浸润，但在极少数情况下也可能形成肝肿块。

手术切除通常是非肝硬化肝的治疗选择。硬化肝切除可能提高肝功能衰竭等并发症的风险。切除后的5年存活率在过去几十年已经极大改善，并且现在可以超过50％。由于初始肿瘤的扩散或新肿瘤的形成，切除后的复发率超过70％。在可以耐受肝移植治疗形式并且肿瘤符合特定标准(例如米兰标准)的HCC的病例中也可以使用肝移植。由于癌症通常在晚期检测到，因此不到30-40％的患有HCC的个体适合手术和移植。此外，HCC可能在肝移植的等待时间内进展，其可能最终阻止移植。

经皮消融是唯一可以提供治愈的非手术治疗。存在许多形式的经皮消融，包括将化学物质注入肝内(乙醇或乙酸)，或者使用射频消融术、微波、激光或冷冻治疗产生极端温度。其中，射频消融术在HCC中具有最好的声誉之一，但局限性包括分别由于发热和热同步效应而无法治疗靠近其他器官和血管的肿瘤。

全身化学治疗通常不用在HCC中，但是局部化学治疗可用在被称为经动脉化学栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)的程序中。在该程序中，施用细胞毒性药物如多柔比星或顺铂与碘油(lipiodol)，并且通过明胶海绵或其他颗粒阻断供应肝的动脉。由于大多数全身药物在治疗HCC中无效，因此对参与肝癌产生的分子途径的研究产生了索拉非尼，其是一种在某些情况下阻止细胞增殖和血细胞生长的靶向治疗药物。在进一步的研究中，产生了索拉非尼的氟类似物瑞戈非尼。瑞戈非尼是一种靶向治疗药物，其是阻断促进细胞分裂之重要途径的经口受体酪氨酸激酶抑制剂。

由于肝不耐受辐射，因此辐射治疗通常不用在HCC中。即使现代技术提供了对肝的特定区域的良好的靶向辐射，但对周围肝组织的附带损害也是一个问题，强调了需要更好的“肝保留(liver sparing)”方案。放射治疗加上化学栓塞、局部化学治疗、全身化学治疗或靶向治疗药物的的双重治疗可能表现出超过单独放射治疗的益处。