[发明专利]新的烟酸薄荷酯合成方法

说明书

描述了一种以高纯度和产率制备烟酸薄荷酯的方法，其包括在属于直链或支链的C₁‑C₄醇化物类型的碱性催化剂的存在下薄荷醇与烟酸的C₁‑C₄烷基酯的酯交换反应，和在活性碳的存在下真空蒸馏反应产物的混合物。

本发明涉及一种新的烟酸薄荷酯的合成方法，其具有工业可接受的高纯度的烟酸薄荷酯的终产率，易于在相对短时间内完成，并且无需使用任何类型的溶剂或前体化合物或中间体化合物或危险的或难于处理或贮存的物质。

烟酸薄荷酯(CAS Nbr 40594-65-8；EINECS 254-991-1)是薄荷醇和烟酸的酯，具有分子式C₁₆H₂₃NO₂和下述结构：

该分子是一种用于化妆品中的活性成分，所述化妆品例如用于治疗蜂窝组织(cellulite)的霜剂和凝胶、用于治疗脱发的洗剂、牙膏和嗽口水、以及用于由于其血管舒张性质(活化皮肤微循环)而刺激性反应的局部制备物。

参见例如专利JP48005592B(Ito,Hiroo等人)；US 3,917,613(FrancoiseErnestine Lucie Humbert等人)；US 9,144,572B2(Segalla)。

基本上存在三种目前已知用于制备酯比如烟酸薄荷酯的方法：

1.根据直接酯化反应，直接由羧酸制备，通常在过量的还充当溶剂的醇中，或者在非极性溶剂(即，苯，甲苯)中，在强酸脱水催化剂(通常为硫酸或对甲苯磺酸)的存在下，通过使特定的羧酸(即，烟酸)与醇(即，薄荷醇)反应。这是最典型的酯化反应类型，通常称为费歇尔-斯皮尔酯化反应，因为是Emil Fischer和Arthur Speier在1895(Emil Fischer,Arthur SpeierDarstellung der Ester,Chemische Berichte 28:3252-3258,1895.)中首次描述的。

2.由羧酸的氯化物(即，烟酰氯盐酸盐)制备。特定羧酸的氯化物，通常在弱碱性溶剂比如吡啶的存在下，与醇(即薄荷醇)反应，得到酯，且产生盐酸。

参见例如描述在出版物no.206of R.Charonnat,M.et J.V.Harispe L.etChevillardSur quelques esters nicotiques de mono et poly-alcools et leurs dérivés halogéno-alcoylés,Mémoires Présentésàla SociétéChimique,1948中。

3.通过酯交换反应由酯(即烟碱酯)制备，在一定条件下，利用了醇从酯中除去另一种醇的能力。所述酯交换反应方法是通过酸(硫酸或无水盐酸)和碱(通常是醇的共轭碱，称为醇化物)催化的。参见例如专利US 3,917,613(Humbert等人)。

第一种方法不可用于合成烟酸薄荷酯，因为侵蚀性酸催化剂比如实际上是浓硫酸或对甲苯磺酸的存在引起薄荷醇立即间接(collateral)脱水，从而形成不需要的次生化合物(薄荷烯、薄荷烷、薄荷烯二聚物、薄荷烯三聚物等)，难于从产物的混合物中分离，其显著减少(如果不能阻止)烟酸薄荷酯的形成，以及赋予所述混合物琥珀色或深褐色的颜色。

太多反应性催化剂的存在也可引起烟酸分子的同时降解，引起次生氮化合物(其也是有颜色的且恶臭的)的形成，薄荷酯的终产率不显著且是工业不可接受的。

类似地，上述第二种方法，尽管因为不同的原因，也不易应用于合成烟酸薄荷酯，因为其昂贵，需要的制备时间长，且又牵涉使用极其反应性的、危险的且有毒的物质比如例如烟酰氯及其前体亚硫酰氯SOCl₂，一种高度腐蚀性且毒性的化合物(即使仅通过吸入)，和毒性溶剂比如例如吡啶、苯和氯仿，以及产生气态盐酸，其通过吸入和与皮肤和眼睛接触也是极其侵蚀性的、腐蚀性的、毒性的物质。