[发明专利]GHB或其一种治疗上可接受的盐的立即释放的口服给药的单位剂量及其维持酒精戒断的用途

说明书

本发明涉及口服给药的GHB或其一种治疗上可接受的盐的速释的单位剂量。这种单位剂量含有0.37至1.75g GHB，且更特别是羟丁酸钠；当为颗粒形式时，所述颗粒具有下列组成(相对于颗粒总重量的重量％)：活性成分(羟丁酸钠)：50至60％；泡腾剂：5至15％；稀释剂：2至18％；粘合剂：3至10％；基质(颗粒的固体核心)：15至25％；涂层剂/调味剂/甜味剂/润滑剂：3至6％。对具有轻度或中度酒精依赖或者具有重度或非常重度酒精依赖，且有或无肝病的患者维持酒精戒断的应用。

技术领域

本发明涉及立即释放，通过口服途径给药的GHB或者其一种治疗上可接受的盐的单位剂量，以及其用于维持酒精戒断的用途。

背景技术

羟丁酸钠是最广泛使用的羟基丁酸(GHB)盐，用于治疗以下疾病的治疗目的：

-酒精依赖：酒精戒断综合征的治疗和酒精依赖患者酒精戒断的维持；

-患有猝倒症的患者的发作性睡病，

-麻醉。

其被列入1971年治疗精神药物公约。

用于治疗用途，重要的是应充分确定羟丁酸钠的最佳剂量以提高益处-风险比并避免任何剂量过量或剂量不足的风险。

酒精依赖的治疗分两个阶段进行。

在第一阶段期间，患者在严重戒断综合征的情况下戒断并可选地进行治疗。酒精戒断综合征通常用于描述出现在逐渐或突然停止酒精摄入的酒精依赖患者上的症状群。这些症状转化为精神、行为和身体的副作用。在大多数情况下，该综合征自发地或在2至5天的治疗下消退，但死亡率不为零(Sociétéd’Alcoologie,2006)。其用抗惊厥药、抗精神病药或用羟丁酸钠治疗。

戒断后，需要维持戒酒阶段以改善患者的健康状况并避免与酗酒有关的病症的发作。戒酒似乎是制止或减少酗酒心里紊乱的唯一有效方法。其也是减少对身体健康影响的唯一方法，因为许多出版物已经表明酒精相关的发病率和死亡率发生的风险是根据每天酒精消耗量的水平。

维持戒酒的治疗由持续数月的心理社会学随访和药物治疗组成。

在意大利和奥地利，已经在戒酒的治疗和戒酒维持中指明并使用羟丁酸钠分别多于20年和15年。其在这些适应症中的功效及其安全使用已经在许多已发表的临床试验中进行了研究，并且已经对数十万患者进行了治疗。

Giovanni Addolorato、Lorenzo Leggio、Anna Ferrulli、Fabio Caputo和Antonio Gasbarrini署名的一篇文章(Expert Opinion on InvestigationalDrugs.2009；18(5):675-686)证实了GHB在治疗酒精依赖患者中的优势。在这篇文章中，有效剂量根据适应症，即戒酒或维持戒酒，在每天50至100mg/kg(分为三次给药)变化。

专利申请WO 2011/119839描述了控制释放药物组合物，并不是立即释放，而后一种类型的释放在酒精戒断的治疗中是必需的。此外，该申请涉及GHB用于发作性睡病和纤维肌痛治疗的用途，其远离用于维持酒精戒断的治疗。

专利申请WO 2011/139271描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病的治疗。

美国专利申请US 2010/112056也描述了立即释放药物组合物，但其涉及发作性睡病、纤维肌痛和睡眠障碍的治疗。

专利申请WO 2006/053186描述了旨在治疗异常运动的药物组合物。

根据K.Skala等人的较近期研究(Expert Opin.Pharmacoter.2013；15(2))，在维持戒酒方面的推荐剂量为50mg/kg，分为每天三次给药。