[发明专利]基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂

说明书

本发明涉及基于羟丙基‑β‑环糊精、三氯蔗糖、复合在所述羟丙基‑β‑环糊精中的药物活性成分(API)以及可选的水性载体的新型复合物。该复合物可以通过在三氯蔗糖存在下将API复合在羟丙基‑β‑环糊精中的复合方法而得到。由于透过口腔膜的高吸收率，该复合物确保了通过口颊吸收途径的令人惊讶的高API生物利用度。因此，该复合物适用于具有高生物利用度的口腔粘膜的药物组合物的制剂，例如口颊或舌下片、口腔分散膜等。

技术领域

本发明涉及口腔粘膜药物组合物、成分及其制备方法的领域。本发明基于具有高生物利用度的新药物复合物的鉴别，以及基于所述复合物在粘膜药物组合物的制备中的用途。

背景技术

活性成分的给予应考虑到不同的因素，其中：在给药时活性成分在与其接触的生物介质中的溶解度，为达到体循环的透过生物膜的活性物质渗透率，体循环前消除事件和患者依从性。后一因素不利于例如非胃肠道给药途径，一方面该途径实现了药物立即到达体循环并迅速促进预期的药理作用，但另一方面患者不太接受，特别是当药物用于治疗慢性病时。当药物给予老年人、儿科患者或吞咽有困难的患者时，涉及不需要吞咽药物的给药途径(即，经舌、舌下和口颊)是优选的。目前符合这些要求并且广泛应用的是以在口腔内快速崩解的药物形式为特征的口腔粘膜薄膜、片剂和凝胶。特别地，当活性物质能够直接由富含血管的口腔粘膜吸收时，这些制剂是有用的。相对于常规的胃肠道吸收，通过口腔粘膜的吸收加速了药物进入体循环并减少了体循环前消除事件，例如，在胃肠腔中活性物质的酶促降解或化学降解以及肝首过效应，是降低生物利用度和损害药物作用的原因。通过口腔粘膜给予微溶或不溶于水的活性物质时所遇到的问题之一在于其在唾液环境中的低溶解度。已采取若干措施来克服这一问题。在文献中，众所周知的是，例如使用能够在水性环境中复合难溶性或不溶性活性物质的环糊精使其更容易通过口腔粘膜给药。环糊精(CD)由淀粉制成，包含环状低聚糖族，该环状低聚糖族由通过α，1-4个葡糖苷键连接在一起并封闭在一个环中6，7或8个D-(+)吡喃葡萄糖单体组成。环糊精具有三维空心锥结构，并且基于单体数量6，7或8而被称为α(αCD)，β(βCD)或CDγ(γCD)。三类CD的在区别在于其环的尺寸，因而区别在于其空腔。羟基排列在外边缘上，而空腔内仅存在氢原子和氧桥。这导致中央的空腔具有疏水性质，而以羟基的存在为特征的外部具有高亲水性。它们特殊的结构允许在空腔内容纳疏水分子，使其可溶于水性环境中。通过在羟基的2，3和6位上进行化学修饰而得到烷基醚或通过引入新的官能团，CD的溶解度得到进一步改善。化学修饰的环糊精包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，其相对于天然βCD具有高溶解度，已经大量地应用于制药领域。微溶或不溶于水的活性物质(类固醇激素)通过与环糊精复合而能够在水性介质中溶解。例如，美国专利4,596,795描述了通过冷冻干燥获得的固体药物形式，其包含类固醇激素与HPβCD之间包合复合物并用于口颊给药。欧洲专利2605778 B1描述了通过口腔粘膜给予睾酮、包含睾酮和随机化的甲基β环糊精的水性溶液。环糊精复合大大增加了药物的水溶性，而没有获得同样强的透过口颊粘膜的渗透性增加；因此，通过患者的意外吞咽而在口腔中积聚的溶解的药物的一部分可以从口腔中分散到胃肠道中。美国专利9066858B2描述了含有复合在环糊精中的孕酮的舌下片剂，其与泡腾剂对(柠檬酸/碳酸氢钠)结合；该泡腾对促进片剂的崩解，从而进一步增加药物溶解到口腔中，使药物吸收适度地增加。

上述专利强调了在确定适当的口腔分散制剂的努力，该口腔分散制剂可以快速释放水溶性差的活性物质，例如类固醇，使其能够被口腔粘膜立即吸收。然而，仍然需要使实际的药物生物利用度和功效最大化以获得更高的患者收益的口腔粘膜制剂。

三氯蔗糖是一种人造甜味剂。在欧盟也被称为E955。三氯蔗糖是通过蔗糖的选择性氯化产生的，即通过用相同数量的氯原子选择性取代三个蔗糖羟基，从而产生1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-果糖-呋喃糖-4-氯-4-脱氧-β-D-半乳糖苷。处于无水状态的三氯蔗糖在高温下易于变色；该问题已由欧洲专利0375122B1得以解决：其描述了将结晶的三氯蔗糖与少量β-环糊精(约5-20％)的复合物，可用于稳定三氯蔗糖以防止热降解；该专利没有解决药物生物利用度的困难并且没有描述改性三氯蔗糖除了甜味剂之外的其他作用。

发明内容