[发明专利]治疗以血管收缩为特征的疾病的方法

说明书

本发明提供了一种作为mPGES‑1抑制剂的化合物或其前药，其用于治疗或预防以血管收缩为特征的疾病或障碍。

技术领域

本发明涉及作为酶微粒体前列腺素E₂合酶-1(mPGES-1)抑制剂的化合物在治疗以血管收缩为特征的疾病和障碍中的用途，以及基于此用途用于治疗这些疾病和障碍的方法。特别地，本发明涉及以与炎症相关的血管收缩为特征的疾病和障碍的治疗。

背景技术

在本说明书中列出或讨论的明显在先公开的文件不应被视为承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。

存在许多疾病和障碍，其特征在于(即具有致病成分)由这些血管的肌肉壁，特别是大动脉和小动脉的收缩引起的血管变窄，这被称为血管收缩。这样的血管可能更容易通过血管周围的活化或过度兴奋的平滑肌的收缩或通过炎症过程收缩，导致血管壁中的水肿并最终导致纤维化，使得血管和周围组织变硬。

这些病症可能是血管变窄影响的直接结果，或者可能通过这种变窄对其它身体过程的操作的影响而间接相关。例如，小血管中的血管收缩可能导致四肢血液循环的丧失，而肺血管系统中的血管收缩可能导致对循环系统的压力增加，从而导致肺动脉高血压。

血管收缩本身可能由多种因素引发，包括炎症，其中值得注意的是全身性自身免疫性疾病硬皮病，其表现为皮肤硬化，其特征在于初始炎症，随后纤维化和增厚，并且其更严重的形式也可能会影响内脏器官(如肺组织和肺循环)。这种类型的血管变窄与在动脉粥样硬化中观察到的迥然不同，动脉粥样硬化是由于白细胞的侵入和积聚、内膜平滑肌细胞和脂质沉积物的增殖导致动脉壁增厚而产生，从而通过形成纤维性脂肪斑块来限制血流。

例如与硬皮病相关的那些病症(因此以血管收缩为特征)已经用非甾体抗炎药(NSAID)治疗，目的是治疗潜在的炎症。然而，已经发现这种NSAID具有可能用于延长或恶化血管收缩程度的继发效应。

NSAID是世界上使用最多且最易识别的药物之一，每年开处数十亿剂量来用于治疗炎症、疼痛和发烧。NSAID包括传统形式，如布洛芬和双氯芬酸，以及COX-2的选择性抑制剂，如塞来昔布(Celebrex^TM)。

NSAID和COX-2抑制剂通过抑制一种或两种COX酶亚型来减轻炎症。环加氧酶(COX)以两种形式存在；一种为在多种细胞和组织中组成型表达(COX-1)以及另一种为在大多数细胞和组织中在炎症反应期间通过促炎性刺激，如细胞因子，诱导(COX-2)。

COX将花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H₂(PGH₂)，且PGH₂进一步代谢为其它前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前列环素和血栓素A₂。已知这些花生四烯酸代谢物具有显著的生理和病理生理活性，包括促炎作用。特别地，已知PGE₂是强烈的促炎介质，并且还已知其可诱导发热、炎症和疼痛。因此，开发了多种药物以抑制PGE₂的形成，主要是通过抑制COX-1和/或COX-2实现。