[发明专利]治疗和预防HIV和AIDS的方法

说明书

本发明涉及通过施用结构式(I)的化合物(I)或其药学上可接受的盐或共晶体，其中X为–F或–Cl，抑制HIV逆转录酶，治疗HIV感染，预防HIV感染，以及治疗、预防和/或延迟AIDS或ARC的发作或进展的方法，施用频率低于每日一次。

发明背景

人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染是一种严重的疾病状态，其如果不加治疗，最终会破坏宿主的免疫系统，导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和过早死亡。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)取得了进展，但HIV仍然是全球流行病和全球公共卫生的优先事项。2012年，全球估计有3500万人感染(live with) HIV (全球报告：UNAIDS关于2013年全球AIDS流行的报告。UNAIDS / JC2502/1/E)。在美国，估计有120万人感染HIV，并且每年约有50,000人成为新感染者。HIV血清反应阳性的个体最初是无症状的，但通常发展AIDS相关综合征(ARC)，然后是AIDS。美国有超过650,000人死于AIDS，并且每年报告超过14,000例死亡增加。治疗可以帮助具有HIV的人过上更长寿、更健康的生活，但目前美国只有30％的具有HIV的人成功地使其病毒得到控制。(疾病控制和预防中心。今日HIV/AIDS流行。2015年7月)。

核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs或NsRTIs)抑制HIV逆转录酶并阻断HIV复制。它们是用作有效和持久的多药方案的组分的6类HIV抗逆转录病毒药物(ARVs)之一，所述多药方案通常将两种NRTI(或NRTI与NtRTI)与非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂或蛋白酶抑制剂组合。联合治疗使治疗反应最大化并使耐药性的出现最小化。

由于HIV复制是不同时的，所以抗逆转录病毒剂需要在患者中持续存在以有效抑制病毒血症。对于大多数药物类别，包括蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂，由循环药物浓度决定功效，并且给药的目的在于在整个给药间隔提供超过抑制病毒复制所需的那些(即IC50或IC95)的循环药物浓度(即Cmin)。相反，进入细胞后，NRTIs和核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTIs，如替诺福韦)进入专性细胞内合成代谢途径(obligateintracellular anabolic pathway)以转化为活性磷酸化形式，正是它们的细胞内半衰期而非血浆浓度决定了它们的持续作用。所有目前批准的NRTIs和NtRTIs至少每日一次施用。

4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷(EFdA)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，其在体外(Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S. F.等人, Int. J. Biochem. Cell Biol.;40(11):2410-20 [2008]; Ohrui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H.等人, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543-1546 [2007])和体内(Hattori, S., Ide,K., Nakata, H.等人. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893[2009])阻断HIV-1和SIV病毒复制。

美国专利号7339053描述了EFdA(在'053专利中称为2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷)和4'-乙炔基-2-氯-2'-脱氧腺苷(在本文中称为ECdA；在'053专利中称为2-氯-2'-脱氧-4'-C-乙炔基腺苷)。EFdA和ECdA具有以下化学结构：

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