[发明专利]通过拮抗胎盘生长因子抑制眼后部纤维化

说明书

本发明涉及眼治疗领域。具体地，其涉及用于干扰眼后部纤维化的胎盘生长因子的拮抗剂。

技术领域

本发明涉及眼治疗领域。具体地，其涉及用于干扰眼后部纤维化的胎盘生长因子的拮抗剂。

背景技术

眼睛的视网膜(眼睛的大部分后段；眼睛后部)是中枢神经系统(CNS)的一部分。照此，视网膜的伤口愈合反应类似于大脑的伤口愈合反应，Friedlander称之为神经胶质增生(神经胶质细胞介导的纤维化)。这与一般的非CNS组织或器官和眼前段(眼前部)，例如角膜和小梁网中的伤口愈合反应相反，具体地，其被称为纤维化(成纤维细胞介导的纤维化)(Friedlander 2007，J Clin Invest，117:576-586)。

由炎症和/或新血管生成引起或伴随炎症和/或新血管生成的任何类型的视网膜疾病或病症导致神经胶质增生和纤维性瘢痕形成。这种神经胶质增生或眼后部纤维化最终导致严重的视力丧失和失明。尽管许多药物可用于抑制新生血管形成(例如哌加他尼钠和雷珠单抗；以及，未临床认可的，贝伐单抗；全都靶向血管内皮生长因子，VEGF)，但这些都不能使化神经胶质增生/眼后部纤维化减到最小(Friedlander，J Clin Invest)2007，117：576-586)。据描述，长期使用抗VEGF治疗甚至可导致眼后部纤维化增加。例如，从CATT试验中可知，24.7％的年龄相关性黄斑水肿(AMD)患者在抗VEGF治疗2年后会出现后纤维化瘢痕(贝伐单抗或雷珠单抗)(Daniel et al.,Ophthalmology 2014，121:656-666)。

最近，Van Bergen等(Invest Ophthalmol Vis Sci 2015,56:5280-5289)使用激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的实验小鼠模型来证明通过靶向LOX(赖氨酰氧化酶)或LOXL2(类赖氨酰氧化酶2)的抗体减少后眼部纤维化。在类似的模型中，Rakic等(InvestOphthalmol Vis Sci 2003,44:3186-3193)鉴定了胎盘生长因子(PlGF)作为促成CNV的生长因子之一，更特别地在激光损伤诱导后14天促成新血管生成和损伤的大小。Hollborn等(Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 2006,244:732-741)确定体外生长的人视网膜色素上皮(RPE)细胞通过转化生长因子-β(TGF-β)刺激产生PlGF和VEGF量的增加，这引起以下暗示：在糖尿病性视网膜病变期间，TGF-β引起的RPE细胞分泌PlGF可能有助于细胞迁移作为维管组织的膜形成的一部分。这些膜中肌成纤维细胞的存在能导致牵引性视网膜脱离和视网膜出血。

Cao等(Invest Ophthalmol Vis Sci 2010,51:6009-6017)研究了通过基质胶(Matrigel)视网膜下注射诱导的VEGF-Trap(与VEGF和PlGF均结合)对于CNV的效果。作者观察到CNV生长的停滞以及炎症和纤维化反应的减少。然而，基质胶含有几种生长因子，包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、TGF-β、血小板源生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和结缔组织生长因子(CTGF)(Hughes etal.,Proteomics 2010,10:1886-1890)。因此，不能将用该模型获得的结果与用激光诱导的CNV模型获得的结果进行比较，所述CNV模型不在眼中引入生长因子的外部混合物。