[发明专利]制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种以反式比率大于75％的方式一锅法制备反式‑4‑氨基‑1‑环己烷羧酸衍生物的方法，通过在碱性条件下使用合适的催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物使4‑氨基苯甲酸衍生物反应。该方法使用低的氢气压力，因此适用于工业应用。

本发明涉及一种制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物(也称为“反式产物”、“反式异构体”或“反式衍生物”)的方法及其在制备活性药物成分中的应用。

背景技术

反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物是在合成光学活性化合物中有用的中间体。例如，EP2384326报道了反式-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-环己烷羧酸在合成Janus激酶抑制剂中的应用。它还用于合成其他有用的活性药物成分，参见WO9825897。本发明中的词语“反式”或“顺式”涉及在环己烷环上的氮和羧酸部分的相对构型。

此外，反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物已被证明是柔红霉素和阿霉素的良好取代基。(道诺霉素和阿霉素的N-取代氨基环己烷羧酸酯的合成，李杰兵，张椿年(上海医药工业研究院)(Synthesis of N-Substituted Amino Cyclohexanecarbocylic Acid estersof Daunomycin and Ariamycinon,Li Jiebing,and Zhang Chunnian(ShanghaiInstitute of Pharmaceutical Industry))。这可能是因为它能够作为强啡肽A(1-13)NH₂类似物(含有顺式-和反式-4-氨基环己烷羧酸的强啡肽A-(1-13)NH₂类似物的合成和阿片活性，《药物化学杂志》，04/1993；36(8):1100-1103(Synthesis and opioid activity ofdynorphin A-(1-13)NH₂analogs containing cis-and trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid,Journal of Medicinal Chemistry,04/1993；36(8):1100-1103))。

众所周知，4-氨基-1-环己烷羧酸能够通过经由4-氨基-苯甲酸中间体水解还原4-硝基-苯甲酸进行制备。然而，反式异构体的合成一直以来都是挑战，因为由苯衍生物进行合成总是产生顺式异构体形式，如FRO 1473246中所述的：

方案1

现有技术报道了：产率为83％，且顺式构型为99.8％。

无论何时给出反式与顺式异构体的比率，该比率表示为反式量与顺式量之比，或者反式异构体相对于该混合物的比率。例如，反式与顺式的比率为4/1或4:1，即，反应混合物中的反式产物为80％。该比率由NMR数据确定。

Maegawa等人报道了在温和条件下(10atm，iPr，60℃)用铑在碳上的催化剂来氢化氨基苯甲酸，但他们没有报道该反应的顺式/反式比率。(Maegawa等人，“在温和条件下通过多相催化剂进行的有效实用的芳烃加氢”，《欧洲化学杂志》(2009),15(28),第6953-6963页(Maegawa et al.“Efficient and Practical Arene Hydrogenation by HeterogeneousCatalysts under Mild Conditions”Chemistry-A European Journal(2009),15(28),pp.6953-6963))。