[发明专利]制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法

说明书

提供了一种用于在易氧化的活性药物成分(API)的药物溶液的湿热灭菌期间最小化最高降解产物的形成的方法，其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。胃肠外药物产品中的最高降解产物小于胃肠外药物产品中的易氧化的API的标示量的0.1重量%。

发明领域

本发明涉及制造氧化敏感药物制剂的稳定的即用型制剂的方法，所述方法在制剂的制造过程中无需对媒介物脱氧或无需使用氮气层。在根据本文公开的方法制备的制剂中，即使在环境条件下产生的最高杂质的量也显著低于在玻璃瓶中高压灭菌并用氮气鼓泡以产生低于2ppm的溶解氧水平的对乙酰氨基酚溶液。

发明背景

本文公开的药物产品涉及稳定的即用型胃肠外药物产品，其通过将包含活性药物成分(API)的药物溶液在柔性输液袋中湿热灭菌而制备，其中药物产品中的API易于被环境氧气、光线或湿气氧化，其中药物产品的制造不涉及在制剂的造过程中使用媒介物的脱氧或使用氮气层。

无机和有机化合物的氧化通过电子的损失和氢分子的损失而发生。醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物、儿茶酚、醚和有机金属化合物是可氧化官能团的例子。这些官能团存在于药物化合物如对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺中以及如氨基酸等化合物类别中。

对乙酰氨基酚，也被称为扑热息痛或N-(4-羟基苯基)乙酰胺，是一种广泛用于各种途径的非甾体类镇痛药和解热药，并且如下式所示来表示。

通过静脉内途径施用的对乙酰氨基酚比口服或直肠对乙酰氨基酚制剂具有更快的起效并导致更可预测的药代动力学。在一项其中6名成年志愿者接受静脉内、口服和直肠对乙酰氨基酚的研究中，观察到的平均静脉内C_max分别是通过口服途径和直肠途径施用的几乎两倍和四倍。静脉内治疗组显示出持续较好的起效和较高的峰值血浆和脑脊液(CSF)最大浓度值，且变异性较口服或直肠施用后更小。

静脉内对乙酰氨基酚的一个优点是静脉内对乙酰氨基酚可以在手术前或手术过程中施用，这允许在术后期的早期开始有效的镇痛治疗。静脉内对乙酰氨基酚似乎避免首过肝脏暴露和通过门静脉循环的代谢，这可以降低肝损伤的可能性。在治疗性给药的情况下，例如，每天最高达4,000毫克，静脉内对乙酰氨基酚很少与肝毒性相关并且已显示安全用于某些具有潜在肝脏病症的患者。尽管如此，根据其处方信息，静脉内对乙酰氨基酚在具有严重肝损伤或严重活动性肝病的患者中是禁忌的。对乙酰氨基酚注射剂的优点在本领域中是公知的。

对乙酰氨基酚是对氨基苯酚衍生物，其通过用乙酸酐将对氨基苯酚乙酰化来合成。对乙酰氨基酚可以在升高的温度下和在酸性介质或碱性介质存在下水解为对氨基苯酚。对氨基苯酚是对乙酰氨基酚制剂中的主要杂质，其可以在对乙酰氨基酚的储存或合成期间形成。据报道，对氨基苯酚可以引起肾毒性和致畸性；因此，应严格控制对氨基苯酚的量。美国和英国药典将对乙酰氨基酚物质中对氨基苯酚的量限制在0.005% w/w。

对乙酰氨基酚在水溶液中的降解既是酸催化的反应又是碱催化的反应。它关于对乙酰氨基酚的浓度是一级且关于氢和羟离子浓度是一级。对乙酰氨基酚在pH 5和pH 6的缓冲溶液中的半衰期分别计算为19.8年和21.8年。在pH 2时，半衰期为0.73年，且在pH 9时，半衰期为2.28年，且中间值在中间pH下。在药物中配制对乙酰氨基酚时，需要将介质的pH保持在约5至约6之间以使产品的贮存期限最大化。

Dietlin和Fredj的美国专利号6,028,222描述了通过使用自由基清除剂和/或自由基拮抗剂，并通过使惰性气体鼓泡通过水性溶剂以从介质中除去氧气以维持制剂的稳定性并防止制剂中的对乙酰氨基酚的氧化而制备的对乙酰氨基酚分散体。