[发明专利]治疗尿道恶性肿瘤的多特异性抗体

说明书

本发明提供了一种多特异性抗体或其抗原结合片段在治疗泌尿道赘生物，尤其是治疗膀胱癌中的应用。此外，本发明还提供了包含该抗体的一种药用组合物和一种药盒。

本发明涉及泌尿道赘生物治疗，尤其是膀胱癌的免疫治疗。

泌尿道赘生物是世界上发病率增长最快的赘生物之一，尤其因为大部分国家老年人口迅速增长。膀胱癌在泌尿道赘生物中最为常见。就美国而言，每年新增膀胱癌患者超过70000人，其中80%为非浸润性膀胱癌。例如，据美国癌症学会数据（http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-047079.pdf），2016年死于膀胱癌的人数为76960，死于膀胱癌并发疾病的人数为16390。世界范围内，膀胱癌是癌症第9大病因，每年新增病例达430000人（《全球癌症报告2014》，世界卫生组织，第1章第1节）（World Cancer Report2014. World Health Organization.2014. pp. Chapter 1.1. ISBN 9283204298），且每年新增死于膀胱癌人数约为165000。此外，膀胱癌易复发，膀胱癌患者必须接受持续观察。一般而言，膀胱癌的5年生存率为77%，过去10年来，这一数字并未产生明显变化。在此期间，美国食品及药物管理局未通过新的膀胱癌治疗药物。如果按阶段考虑，膀胱内层肿瘤患者及膀胱局部病变患者的5年生存率分别为96%及69%。如果病变局部扩散至膀胱外部，患者生存率降至34%，而一旦癌细胞发生远端转移，患者生存率仅有6%。尽管大部分新诊断的膀胱癌并未浸润肌肉层，高级别肿瘤患者仍有很大风险死于癌症。即使对于低级别病变患者，肿瘤复发也是一大担忧，需要全面的后续观察。

大部分膀胱癌源于组成膀胱衬里的移行上皮细胞（膀胱上皮，又称尿路上皮）。此类肿瘤不断增大后会浸润周围的结缔组织及肌肉。在病变晚期阶段，肿瘤扩散至膀胱外部，到附近的淋巴结或骨盆器官，或转移至更远端的器官，如肺部、肝脏或骨骼。膀胱上皮作为一种移行上皮细胞，分布在泌尿道的大部分区域，包括肾盂、输尿管、膀胱及部分尿道。最常见的膀胱癌及泌尿道癌症类型是影响膀胱上皮（尿路上皮）的癌，即“移行细胞癌”（简称TCC，又称膀胱上皮细胞癌）。约有90%的膀胱癌病例被归为移行细胞癌，而其余10%则主要为鳞状上皮细胞或腺癌（Fair WR，Fuks ZY，Fuks ZY，《癌：肿瘤学原理和实践（第4版）》，利平科特出版公司，1993:1052-1072）（Fair WR, Fuks ZY, Scher HI. Cancer: Principles &Practice of Oncology, 4th ed. (ed. DeVita VT, Hellman S Rosenberg SA). J.BLippincott Co., Philadelphia, PA. 1993:1052-1072.）。初次诊断时，75%的肿瘤是“表面的”，即它们尚未进入肌肉层，一般会根据“恶性肿瘤的TNM分类法”将其分为pTa，pT1或pTIS。其中，50%至80%的肿瘤将会有一次或多次复发，15%至25%的肿瘤会发展为浸润性肿瘤（Messing EM，《膀胱尿路上皮肿瘤》，《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学》，爱思维尔出版公司，2007; 1445）（Messing EM. Urothelial tumors of the bladder. In: Wein AJ, et al.Campbell-Walsh Urology. Philadelphia, Pa.: Saunders Elsevier; 2007; 1445.）。

泌尿道赘生物的治疗，尤其是膀胱癌的治疗，取决于赘生物浸润尿道壁的深度。

肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗方式包括顺铂化疗，后续通过手术切除膀胱或接受放射治疗及同期化疗。治疗复发的膀胱癌应使用联合化疗，包括健择联合顺铂（GC）或氨甲蝶呤、长春花碱、阿霉素及顺铂（MVAC）。