[发明专利]肥大细胞调节剂及其用途

说明书

本发明提供式I的新化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物，其可用于治疗与肥大细胞相关的疾病和病症。还提供了包含式I的新化合物的药物组合物及其用于治疗与肥大细胞相关的一种或多种疾病和病症的方法。

相关申请

本申请要求2016年1月14日提交的美国临时申请第62/278722号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及肥大细胞(MC)调节剂，其制备方法，含有这些调节剂的药物组合物，以及它们在治疗与肥大细胞相关的疾病中的用途。

背景技术

传统上，已知肥大细胞在过敏和过敏性反应中的作用，以及它们参与获得性和先天性免疫、细菌感染和自身免疫。参见例如Respitory Medicine，第106卷，第1期，第9-14页(2012年1月)；Proc.Natl Acad.Sci.USA 102(2005)1578–1583；Nat.Immunol.6(2005)135–142；Nature 432(2004)512–516；Eur.J.Immunol.40(2010)1843–1851；Nat.Rev.Immunol.10(2010)440–452；Autoimmun.Rev.4(2005)21–27；和Nat.Immunol.11(2010)471–476。除了与过敏性炎症(例如哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎和眼部过敏性疾病)相关之外，目前的证据表明，肥大细胞与通过非过敏性触发因素的炎性疾病，以及纤维化、癌症、中枢神经系统疾病和代谢紊乱有关。参见，例如，Biochimica et BiophysicaActa,1822(2012)21-23；DNA Cell Biol.2013年4月32(4):206-18；Cancer MetastasisRev.2011年3月30(1):45-60；Nature 210,756-757(1966年5月14日)；Biochimica etBiophys Acta.2012年1月1822(1):14-20；和Front Immunol.2012；3:7。

在过去十年左右的时间里，还证明炎症是糖尿病神经病变(Nature reviewNeurology 2011；7：573-83)、血脂异常(Diabetes 2009；58：1634-40)、LDL氧化(Diabetes2009；58：2376-85)、聚(ADP-核糖)活化(Free Radic Biol Med 2011；50：1400-9)的主要因素。晚期糖化终产物(AGE)及其受体RAGE(Diabetes 2013；62：931-43)的水平增加是这种炎症反应增加的主要原因(Diabetologia 2009；52：2251-63)。为此，美国临时申请号62/162,972中描述了局部皮肤炎症对小纤维神经病变(SFN)发展的作用，以及在SFN和糖尿病外周神经病变(DPN)发展中起作用的几种新因素的确定，如在糖尿病模型中神经肽、肥大细胞和巨噬细胞之间的相互作用以及增加的肥大细胞脱粒和M1巨噬细胞活化。

鉴于肥大细胞参与多种治疗途径和靶标，因此需要制备调节肥大细胞的化合物(例如，肥大细胞稳定剂)，由此可用于治疗与肥大细胞相关的一种或多种病症。

发明内容

现已发现，本文所述的化合物及其药学上可接受的组合物是肥大细胞的有效调节剂，可用于治疗与之相关的病症，例如促进糖尿病个体的伤口愈合(参见例如图1)。

这种化合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中X、Y、Cy、R¹、R²、s和p各自如本文所定义和描述。

本文所述的化合物可用于治疗与肥大细胞相关的各种疾病、紊乱或病症。该疾病、紊乱或病症包括本文所述的那些。

附图说明

图1说明了本文所述化合物的治疗对糖尿病小鼠的伤口愈合效果。