[发明专利]一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用

说明书

提供一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用，所述喹啉化合物如为式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。该化合物可作为丙型肝炎病毒抑制剂，且具有更好的丙肝病毒蛋白NS3/4A抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物，具有良好的市场开发前景。式（I）。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用。

背景技术

丙型肝炎是一种血源性传染性肝脏疾病，若不及时治疗，可能对肝脏造成重大损害。全世界约有1.85亿人感染丙肝病毒，中国丙肝感染率约为3.2％，患者数约四千万；在美国，约有320万丙型肝炎患者，每年约有1.5万人死于该病，大多死于丙型肝炎相关疾病，如肝硬化和肝癌。

HCV(Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3/4A、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

索非布韦是目前世界上第一个在短期内可以彻底治愈丙肝的良药。它以口服途径直达病灶，方法简单副作用很小，深受患者的追捧。索非布韦由美国吉利德公司生产，2013年在美国上市，经临床试验证实可有效治疗基因1、2、3、4型丙肝，包括对肝移植、肝癌以及HCV/HIV-1合并感染的临床试验。这一突破为全世界的丙肝患者带来了福音。

HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。西美瑞韦(Simeprevir)是新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，为每日一次的口服药物，由Medivir公司和杨森(Janssen)联合开发，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者的代偿性肝病，包括各个阶段的肝纤维化，其工作原理是通过阻断蛋白酶，来抑制HCV在肝脏细胞中的复制。2013年1月22日，丙肝新药西美瑞韦获FDA批准，联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林(ribavirin)，用于基因型1慢性丙型肝炎成人患者代偿性肝脏疾病(包括肝硬化)的治疗。

因此，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS3/4A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS3/4A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式(I)所示的喹啉化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，