[发明专利]一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用

说明书

提供一种取代的吡咯并嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其应用。具体地，公开了式（I）所示的吡咯并嘧啶化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂合物的药物组合物。所述化合物可作为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，进而可适用于制备治疗CDK相关疾病（如乳腺癌等）的药物。（I）。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其用途，更具体地是，涉及吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物可作为CDK抑制剂，用于治疗和预防与CDK抑制剂相关疾病。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用，所述转换如从G1中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展，或从G2向M期的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。

CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如，细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亚单位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含，CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物，不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。

CDK的活性以翻译后方式、通过与其他蛋白的瞬时缔合并通过改变它们的细胞内定位得以调节。肿瘤发展与CDK及其调节因子的基因变化和失调密切相关，表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌治疗剂。早期结果表明：转化的细胞和正常细胞在它们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求方面是不同的，可能开发缺乏用常规的细胞毒性药和细胞生长抑制药观察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。尽管抑制细胞周期相关CDK与例如肿瘤学应用明确相关，但是抑制RNA聚合酶-调节的CDK也可与癌症适应症高度相关。

已显示CDK参与细胞周期进展和细胞转录，生长控制丧失与疾病的异常细胞增殖有关(参见例如Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.Cancer 2001，1：222)。已显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或短暂异常活化导致人肿瘤的发展(Sherr C.J.，Science 1996，274：1672-1677)。

许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。然而，并非所有CDK族成员均仅参与细胞周期控制。因此，CDK7、CDK8和CDK9参与转录的调控，CDK5在神经元和分泌细胞功能中起作用。