[发明专利]一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用

说明书

一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用。具体地公开了式（I）所示的氘代的吡啶酰胺类化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂合物的药物组合物。所述化合物可作为JAK抑制剂，进而可适用于制备治疗JAK相关疾病（如自身免疫性疾病等）的药物。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种氘代吡啶酰胺类化合物及其用途，更具体地是，涉及吡啶酰胺类化合物及其作为JAK抑制剂，或用于治疗和预防与JAK酶相关疾病。

背景技术

Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL。

软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，简称RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，高度普遍的RA(全球～0.8％的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。

骨关节炎(Osteoarthritis，简称OA)是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。

骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品例如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明这两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛。Filgotinib是一种在研的高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发，综合已取得的临床数据来看，Filgotinib治疗类风湿性关节炎(RA)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)起效迅速、疗效高，同时具有良好的安全性和耐受性。

因此仍需要发展新的化合物，用于治疗变性关节疾病。本发明所述化合物可用于治疗变性关节疾病，例如骨关节炎、风湿性关节炎和骨质疏松，特别是骨关节炎。另外，本发明提供化合物、它的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载体的药物组合物。本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗变性关节疾病的药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有JAK抑制剂作用的新型化合物及其制备方法。

本发明提供了一种式(I)所示的氘代吡啶酰胺类化合物，及其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体和立体异构体，包括这些化合物以所有比例形成的混合物。

式中：

每一个R相互独立地选自由“氢(H)、氘(D)”组成的组；

及其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体和立体异构体，包括这些化合物以所有比例形成的混合物。

在另一选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。