[发明专利]肝病相关生物标志物和其使用方法

说明书

本发明提供了一种生物标志物和生物标志物组合，可用于评估受试对象的肝病状态、监测肝脏疾病、区分肝脏疾病、治疗本发明方法评估的受试对象、提供诊断受试对象肝病状态的相关检测方法以及试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请主张2016年5月29日提交的编号为62/343,010的美国临时申请的优先权并将通过引用合并至本申请。

技术领域

本发明涉及与肝病(肝脏疾病)有关的生物标志物，使用生物标志物诊断肝脏疾病，监测肝脏疾病进展，对肝脏疾病进行分层，或区分肝脏疾病的方法，用于这些方法的试剂盒，以及通过本发明的方法诊断的受试者的治疗。

背景技术

肝纤维化是肝损伤引起的伤口愈合反应(Chang TT，et al.Long-term entecavirtherapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continuedhistological improvement in patients with chronic hepatitis B.Hepatology 52，886-893(2010)；George SL，Bacon BR，Brunt EM，Mihindukulasuriya KL，Hoffmann J，DiBisceglie AM.Clinical，virologic，histologic，and biochemical outcomes aftersuccessful HCV therapy:a 5-year follow-up of 150patients.Hepatology 49，729-738(2009))，是慢性肝功能衰竭的常见原因，也是肝细胞癌的主要风险因素。其中，乙型、丙型肝炎病毒感染，自身免疫性疾病，胆道疾病，酗酒及非酒精性脂肪性肝炎是世界范围内慢性肝病的最常见的原因，在多年或数十年时间中可导致肝纤维化和肝硬化(Bataller R，Brenner DA.Liver fibrosis.The Journal of clinical investigation 115，209-218(2005))。在工业化国家中，约15％到20％的脂肪肝患者会进展为肝纤维化和肝硬化；他们之中，约30-40％的患者终将死于肝功能衰竭，肝癌，或肝移植后癌症复发(Shneider BL，Gonzalez-Peralta R，Roberts EA.Controversies in the management of pediatricliver disease:Hepatitis B，C and NAFLD:Summary of a single topicconference.Hepatology 44，1344-1354(2006))。肝纤维化的检测和分期以及向肝硬化的进展一直是肝脏病学的一个长期挑战。近期研究表明，肝纤维化是可以逆转的(Chang TT，et al.)，因此，强调了需要对这些患者的治疗反应的长期的监测和监视。

对慢性肝病患者的肝病严重程度的客观评估也越来越重要，比如对患病程度较轻的患者的治疗前决策和评估，他们没有接受治疗，仅仅是期望随访。随着肝纤维化/肝硬化患病率的增加，鉴定其进展对临床医生来说是一种挑战。在日常临床常规中，用于监测肝纤维化/肝硬化状态的可靠的血清生物标志物将是十分理想的监测指标。慢性肝病的预后和管理在很大程度上取决于肝纤维化的程度和进展。

目前，肝活组织检查是评估出现肝纤维化和肝纤维化程度的黄金标准。而此种手段有很大的局限性，比如侵入性，取样失误，观察者内和观察者间的可变性创建长时间切身需要精确的非侵入性检查。显著的肝纤维化的出现是抗病毒治疗的指示，而肝硬化的出现是需要特别监测与门静脉高压以及HCC的风险增加有关的并发症的指示。