[发明专利]一种多取代吡啶衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种多取代吡啶衍生物的制备方法及其应用。本方法将烯胺酯类化合物、酮类化合物、催化剂和氧化剂溶于有机溶剂，在催化剂和氧化剂的作用下，烯胺酯类化合物和酮类化合物经氧化环合生成多取代吡啶衍生物。本发明的制备方法反应原料简单易得，实验操作简单，反应条件相对温和；反应活性高，通过高度的化学选择性和区域选择性构建不同取代基的多取代吡啶衍生物，有利于进行下一步的衍生化研究。且所获得的多取代吡啶衍生物对人肺癌细胞A‑549和人肝癌细胞HepG‑2具有潜在的抑制活性。本发明提供的吡啶衍生物（Ⅰ）和（Ⅱ）具有潜在的体外抗肿瘤细胞活性，具有开发成抗肿瘤药的前景。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种多取代吡啶衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

多取代吡啶衍生物是一类重要的杂环化合物，在医药、农业、化工、纺染等领域均有应用。特别是其中一类吡啶衍生物-烟酸酯，其水解产物烟酸属于维生素B族化合物，具有扩张周围血管的作用。该类多取代吡啶衍生物经结构修饰可制备多种药物，例如目前默沙东研发的MK-1064，主治失眠症，正处于临床一期实验阶段。MK-1064可由2,5位含吡啶基取代的烟酸酯经胺解得到。其结构式如下：

由于多取代吡啶衍生物具有特殊的生物和药理活性，因此众多学者专注于该类化合物的合成方法研究。其中最经典的方法为Hantzsch反应(Justus Liebigs Ann.Chem.,1882,215(1),1-82.)，两分子β-羰基酸酯与一分子醛及一分子氨发生缩合反应，再用氧化剂氧化得到对称的3,5-二羧酸酯吡啶衍生物。Hantzsch反应存在着反应时间长、操作复杂、收率低且产物结构单一等缺点。

另一类方法是以烯胺酯类化合物为基本底物，与1,3-二酮化合物(Chem.Pharm.Bull.1975,23,2239-2250.)、α,β-不饱和酮(Chem.Commun.2017,53,2390-2393)、炔酮(Synlett 2001,1149-1151)、烯丙醇(Chem.Commun.2013,49,7926-7928)等反应合成吡啶衍生物。该类方法存在反应条件苛刻(高温、微波、使用有爆炸风险的强氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)等)、起始原料不易得、实验操作复杂等缺点。因此，设计一种操作简单、原料易得、选择性高的多取代吡啶衍生物的合成方法值得探究。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种多取代吡啶衍生物的制备方法及其应用，使用简单易得的原料制备一系列多取代吡啶衍生物。

所述的一种多取代吡啶衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：将式(Ⅲ)或式(Ⅴ)所示的烯胺酯类化合物、式(Ⅳ)所示的酮类化合物、催化剂和氧化剂溶于有机溶剂中，在110～150℃温度下反应15～30小时，反应结束后，反应液萃取、浓缩后经柱层析分离，得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的多取代吡啶衍生物；

多取代吡啶衍生物的结构式下所示：

烯胺酯类化合物结构式如下所示：

酮类化合物结构式如Ⅳ所示：

其中，R¹为烷基、芳基或杂芳基，R²为烷基，R³为烷基、芳基或氢，R⁴为烷基、芳基或杂芳基；R⁵为氢、烷基或卤素。