[发明专利]一种他卡西醇软膏剂有关物质检查方法

说明书

本发明公开了一种低浓度的他卡西醇软膏剂有关物质的高效液相色谱分析方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈‑水的混合液为流动相，特别是采用了涡旋‑萃取‑浓缩的方式获得供试品溶液和对照溶液，极大地保证了该软膏中极低剂量的药物及其有关物质可以被检测到，还优化了溶解浓缩至干剩余物的溶剂体系，使得出峰峰形更加尖锐，重现性好。本方法可同时分析他卡西醇软膏剂中所有已知杂质，并且可通过加校正因子的主成分自身对照法有效控制各已知杂质的含量，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰与各杂质峰的峰纯度均大于1.0。本发明为他卡西醇软膏剂的质量控制提供了简易和可靠的分析方法。

技术领域

本发明属于一种药物制剂的有关物质检查方法，具体涉及一种低浓度的他卡西醇软膏剂有关物质检查方法。

背景技术

银屑病，又称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，患病时间长，易于复发，有的病例几乎终生不愈；其发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状态均有所影响；临床上常为红斑和鳞屑等症状，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较多，在冬季易加重；目前治疗银屑病外用药物主要有维生素D类衍生物、皮质类固醇类、维A酸类、蒽林、角质脱剥剂等；皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇类物质，多是激素类，如糖皮质类固醇和盐皮质类固醇等；在牛皮癣的治疗中，已知使用联合治疗，其中牵涉一种类固醇化合物，如皮质类固醇化合物，和一种维生素D类似物。

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。缺乏维生素D可能对身体极其有害。维生素D衍生物活性较高，故其制剂含量都非常低，通常在0.0001～0.0005％之间。

他卡西醇(Tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为(+)－(5Z，7E，24R)－9，10－开链胆甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇，化学式C27H44O3，CAS登录号57333-96-7；是一种治疗银屑病(牛皮癣)的药物。于1993年由日本的帝人制药株式会社(Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病(牛皮癣)的主要外敷药物。

他卡西醇性质不稳定，对光、热、空气均很敏感，尤其是在反应过程中容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更好的要求。

目前为止，由于他卡西醇在制剂中的含量极低，主药本身的理化性质有极不稳定，因此，目前为止的公开文献中，对于他卡西醇的杂质研究和质量控制鲜有报道。

众所周知，他卡西醇软膏具有极低的单元药物含量，辅料占比很大，给样品的准确检测带来干扰，增加困难。但是一般来说，低剂量药物具有较强的生理活性，其降解产物也可能因较强的生理活性容易引起不良反应，因此低剂量药物的有关物质检查不能忽略，理应是质量控制的关键指标之一。

日本药典中收载了他卡西醇软膏的质量标准，其中在纯度检查中虽然描述了检查方法，但是其明确指出该方法只是适用于相对稍大规格即20μg/g的软膏的纯度检查，也就是说对于更低规格的软膏有关物质检查无能为力，并且其他公开文献中，进一步深入的探讨更低浓度比如2μg/g规格的他卡西醇软膏有关物质或质量研究鲜有报道。这可能也是由于他卡西醇本身主药的含量就极低，主药在制剂和贮藏过程中产生多种杂质，就更加难以与主药分离并检测。

目前，他卡西醇软膏的分析方法主要依赖于精密的仪器和复杂的研究。

综上，为保证药品的质量和安全，需要开发一种灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，以便简便快速准确的检查低剂量剂型的他卡西醇软膏的有关物质，并获得较好的回收率，使得更好地控制该药品的质量，增加用药安全。

发明内容