[发明专利]3-溴丙酮酸在制备Hippo-YAP通路协同抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种3‑溴丙酮酸在制备Hippo‑YAP通路协同抑制剂中的应用，通过3‑BrPA分子抑制HK‑II的活性而降低肿瘤细胞的糖代谢，抑制肿瘤细胞的生长和迁移，克服了传统治疗方法中手术治疗给患者造成的生理伤害，且没有化疗的副作用，不受雌激素受体、孕激素受体和人表皮因子受体2缺失的影响，具有良好的应用前景。

(一)技术领域

本发明涉及一种3-BrPA小分子在Hippo-YAP信号过度活跃的三阴性乳腺癌中作为Hippo-YAP通路协同抑制剂的应用。

(二)背景技术

糖酵解是以葡萄糖为底物，经过一系列级联酶促反应产生能量的过程。此过程中有三个限速酶调控葡萄糖分解的速率，其中之一是已糖激酶(hexokinse，HK)，HK催化葡萄糖磷酸化产生葡萄糖-6-磷酸(G-6P)。G-6P不能透过细胞膜重新回到血液，利于葡萄糖在细胞内的代谢。人类有四种HK同工酶：HK-I、HK-II、HK-III和HK-IV。HK-I在大多数组织中均有表达，且不受生理因素、激素和代谢改变的影响，HK-II仅在脂肪、肌肉和心肌组织中微量表达，HK-III在肝、肾和肠中微量表达，HK-IV主要分布在肝和胰腺的细胞质中。HK-II借助其N端一个疏水结构域结合线粒体通道复合物上的电压依赖阴离子通道蛋白，形成线粒体结合型HK-II，将其结合ATP的能力提高了5倍，可优先捕获线粒体释放的ATP，而且其催化的酶促反应不再受G-6P的负反馈抑制，使糖代谢持续高速地进行。这种特征使线粒体结合型HK-II在肿瘤细胞高速代谢葡萄糖的过程中发挥重要作用。

高水平糖酵解是肿瘤区别于正常组织细胞的关键。正常组织细胞90％的能量来自于线粒体氧化磷酸化，而肿瘤生长的唯一能量来源是糖酵解。糖酵解不仅为肿瘤细胞的高速生长提供了能量供给，而且糖酵解过程中伴随核苷酸、脂肪酸和胆固醇等物质的生成，也为肿瘤的生长提供了物质保障。此外，糖酵解产生的大量乳酸降低了细胞外的pH值，加速肿瘤生长增殖并造成内部组织缺氧，利于肿瘤血管形成和侵袭转移，并促使肿瘤对化疗和放疗产生抗性。可见，线粒体连接型HK-II的高表达为肿瘤生存和增殖提供了十分有利的条件。

Hippo-YAP信号通路与细胞的增殖相关。Hippo通路的核心酶磷酸化YAP分子，使其停留在细胞质中，而去磷酸化后，YAP分子则转移到细胞核中促进增殖相关基因表达。当细胞的葡萄糖摄入量增加，乳酸产量上升时，YAP可促进葡萄糖酵解，为细胞的增殖提供能量供给。因此，在Hippo-YAP信号通路过度活跃的肿瘤中，通过抑制Hippo-YAP信号通路下游的糖酵解相关酶的基因表达水平，可以降低肿瘤细胞的能量获得，抑制肿瘤细胞的增殖。

本发明在Hippo-YAP信号活跃的三阴性乳腺癌(Triple Negative BreastCancer,TNBC)中，以HK-II作为靶点，利用3-溴丙酮酸(3-bromopyruvic acid,3-BrPA)抑制HK-II的活性，通过降低G-6P的生成而抑制糖酵解速率，降低肿瘤细胞的能量供给，核苷酸、脂肪酸和胆固醇等物质的供应，达到抑制肿瘤增殖的目的。本发明不仅为有效利用Hippo-YAP通路的临床作用靶点提供了全新的思路和途径，而且为小分子抑制剂的临床应用提供了新选择，为减轻患者痛苦带来福音，具有广阔的应用前景。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种3-BrPA小分子作为协同抑制剂的应用。利用3-BrPA抑制肿瘤细胞的糖酵解过程，影响肿瘤细胞的能量供应，最终抑制肿瘤细胞增殖。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种3-溴丙酮酸在制备Hippo-YAP通路协同抑制剂中的应用。

进一步，所述Hippo-YAP通路协同抑制剂为已糖激酶活性抑制剂。

更进一步，所述已糖激酶为已糖激酶HK-II。

本发明还提供一种3-溴丙酮酸在制备抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用。