[发明专利]一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法，它包括以下步骤：取阿瑞匹坦、辅料，于‑170～‑100℃研磨0.5～3小时后，制粒即得。采用本发明的制备方法可以提高难溶性药物阿瑞匹坦的溶解性和制剂溶出速度。与现有阿瑞匹坦胶囊相比，本发明制备的阿瑞匹坦胶囊剂更能保证活性成分的物理稳定性，制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦(aprepitant)，化学名称为：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，化学结构式如下：

阿瑞匹坦是美国FDA批准的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂类止吐药，商品名：EMEND。临床适应症：与其他止吐药物联合给药，用于预防初次和重复应用包括高剂量顺铂在内的高致吐性化疗药物(HEC)引起的急性和延迟性恶心呕吐；用于预防初次和重复应用中度致吐性化疗药物(MEC)引起的恶心呕吐；单独应用于术后恶心呕吐(PONV)。

阿瑞匹坦的水溶性差，在水中的近似饱和溶解度小于1ug/mL，在各个不同pH值下的溶解度均极低。因此在制剂特性方面具有溶出延迟倾向和稳定性差等不足。

WO2003049718首次公开了含阿瑞匹坦的纳米组合物，具体是阿瑞匹坦分散在液体分散介质中，并在研磨介质和表面稳定剂存在下，采用机械方法湿法研磨来降低活性成分的平均粒径，最后从研磨介质中分离所得的纳米组合物。虽然采用湿法研磨可以增加阿瑞匹坦的水溶性，但是在研磨过程中会使得阿瑞匹坦中杂质含量增加，稳定性下降，影响药物的质量，并且湿法研磨过程涉及溶剂的选择，使用，干燥等工艺，操作复杂。

因此，现在急需一种更稳定的、更简便的阿瑞匹坦组合物的制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高稳定性阿瑞匹坦组合物的制备方法，它包括以下步骤：取阿瑞匹坦、辅料，于-170～-100℃研磨0.5～3小时后，制粒即得。

进一步地，所述阿瑞匹坦与辅料的重量比为10:1～10，优选为10:1～5，更优选为10:1。

进一步地，所述辅料选自纤维素衍生物。

进一步地，所述纤维衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、醋酸纤维素、微晶纤维素，优选羟丙基纤维素。

进一步地，所述研磨的温度为-150℃，所述研磨时间为1小时。

进一步地，它包括以下步骤：

1)取阿瑞匹坦与纤维素衍生物，于-170～-100℃研磨0.5～3小时；

2)再加入其它药学上可接受的辅料，湿法制粒即得。

本发明提供了前述方法制备得到的高稳定性的阿瑞匹坦组合物。

本发明还提供了一种高稳定性阿瑞匹坦药物制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

前述高稳定性的阿瑞匹坦组合物55～65份、微晶纤维素15～20份、甘露醇10～15份、交联羧甲基纤维素钠1～5份、十二烷基磺酸钠5～10份、硬脂酸镁0.5～3份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：前述高稳定性的阿瑞匹坦组合物60份、微晶纤维素18份、甘露醇12份、交联羧甲基纤维素钠3份、十二烷基磺酸钠6份、硬脂酸镁1份。

进一步地，所述制剂为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，优选为胶囊剂。