[发明专利]Aurora激酶抑制剂在制备抑制肿瘤微环境药物方面的应用

说明书

本发明提供了一种Aurora激酶抑制剂在制备抑制肿瘤微环境药物方面的应用，Aurora激酶抑制剂包括式(I)所示的化合物、该化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，上述Aurora激酶抑制剂具有抑制肿瘤微环境，以及克服耐药性及后期肿瘤复发的效果，具有更广阔的前景以及更优越的治疗效果。

技术领域

本发明涉及Aurora激酶领域，具体而言，涉及一种Aurora激酶抑制剂在制备抑制肿瘤微环境药物方面的应用。

背景技术

Aurora A(AURKA)激酶属于苏氨酸/丝氨酸激酶家族，其调节复杂的生物学过程，在控制中心体成熟和分裂以及纺锤体功能中具有重要作用。此外，AURKA是维持胚胎干细胞自我更新的重要元件，敲除AURKA显著减弱胚胎干细胞的自我更新，并诱发细胞分化。

越来越多的研究表明AURKA可作为一项与肿瘤发生和恶化密切相关的分子标记。在乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌及血液系统肿瘤，均发现AURKA的异常高表达，并预示了不良的预后。AURKA激酶的过度表达可促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡，并加快细胞的转移。反之，抑制AURKA激酶的表达可抑制肿瘤的发展进程。另有报道证实AURKA在维持白血病、结直肠癌、乳腺癌干性中起关键作用，抑制AURKA显著减弱肿瘤干性功能，进一步提示AURKA在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。

骨髓微环境也称为造血干细胞的土壤。上世纪70年代提出的Niche概念，其一般包括：基质干细胞、细胞外基质、以及多种细胞因子等。骨髓微环境的特征性结构与正常的造血干细胞动员、归巢以及正常的造血发展密切相关。近年来的研究提示骨髓微环境在白血病的发生发展中至关重要。骨髓微环境的三维作用为白血病细胞提供抵抗化疗药物的作用，也是白血病干细胞赖以生存的基础，对白血病干细胞的生存、耐药具有重要意义。

间充质干细胞(MSC,mesenchymal stem cell)是骨髓微环境中的基质干细胞，其与细胞外的物质(细胞因子、钙离子等)组成了功能上两方面的含义。一方面，间充质干细胞为白血病细胞提供物理屏障，起到耐药保护作用，另一方面，其分泌的细胞因子与白血病细胞的表面受体互相作用，激活白血病细胞的增殖通路，甚至促进白血病细胞的跨血管内皮迁移。同时研究发现，白血病细胞的表面受体-整合素β与细胞外的基质相互粘附，继而相互作用，激活PI3K/AKT等相关通路促进白血病细胞的存活，而几乎表达于所有白血病细胞表面的CD44分子与间充质干细胞互相作用，介导白血病干细胞的归巢。此外，白血病细胞分泌的IL-1β、TNF-α等细胞因子抑制正常的造血干细胞生存，而有利于白血病干细胞的生长。白血病细胞在发生发展过程中，将正常的骨髓微环境逐步改造为适合其自身生长的支持环境，最终正常的造血过程受到抑制。

传统的治疗手段，往往只针对白血病细胞，而残存的髓内异常造血环境为白血病以后的复发和白血病细胞耐药提供了支持，因此，亟需找到新的治疗靶点来逆转白血病细胞和造血微环境之间的互相作用，不仅仅特异性抑制白血病细胞，更重要的是，能够切断其与微环境之间的物理粘附和细胞因子间的联系，从而提高白血病患者的预后和生存质量。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种Aurora激酶抑制剂在制备抑制肿瘤微环境药物方面的应用，以解决现有技术中治疗白血病的药物预后效果差的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种Aurora激酶抑制剂在制备抑制肿瘤微环境药物方面的应用，Aurora激酶抑制剂包括式(I)所示的化合物、化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，

进一步地，肿瘤微环境中的肿瘤类型包括实体瘤和/或及血液系统肿瘤。

进一步地，实体瘤为乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌中的任意一种。

进一步地，血液系统肿瘤包括白血病。