[发明专利]一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法。其中，该氟比洛芬酯脂肪乳含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，其中磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比为1wt%~10wt%。应用本发明的技术方案，通过限定磷脂中磷脂酰肌醇的含量来达到降低氟比洛芬酯乳注剂中溶血磷脂酰胆碱含量，从而获得一种高安全性的溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳，并且该氟比洛芬酯脂肪乳的平均粒径稳定，PFAT5较低。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法。

背景技术

氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前药，其不溶于水。目前市售产品是将氟比洛芬酯制备成脂肪乳注射液，可用于手术后及各种癌症的镇痛。

氟比洛芬酯脂肪乳(商品名凯纷)是依据药物传递系统概念研究开发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射液时刺激性小，止痛作用起效快。氟比洛芬酯脂微球注射液的优点主要有以下几方面：1)靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3)易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4)可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤；5)用于术后镇痛，没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。

目前已有的氟比洛芬酯注射液为脂肪乳注射剂，脂肪乳在制备过程中需要用到磷脂作为乳化剂。溶血磷脂酰胆碱是磷脂的主要降解产物，是一类具有较强表面活性的物质，能引起多种生物学效应，如可诱导细胞形状改变，促进细胞融合，引起溶血和改变细胞渗透性等。由于氟比洛芬酯脂肪乳为静脉注射用乳剂，溶血磷脂酰胆碱的升高很有可能会造成安全隐患。因此，含有磷脂类的制剂需要严格控制溶血磷脂酰胆碱的含量。

由于脂肪乳是一种热力学不稳定体系，其制备的过程也比较复杂，氟比洛芬酯脂肪乳剂在高温灭菌或者放置过程中可能会出现粒径不稳定甚至破乳现象，同时，其主药氟比洛芬酯是酯类化合物，在存放过程中易水解生成杂质氟比洛芬。目前针对氟比洛芬酯制剂的研究均是针对其平均粒径以及水解杂质稳定性的研究。在现有技术中尚无针对氟比洛芬酯制剂中溶血磷脂酰胆碱含量的相关研究。现有技术尚无提供一种方案来获得溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳。

发明内容

本发明旨在提供一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法，以获得溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氟比洛芬酯脂肪乳。该氟比洛芬酯脂肪乳含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，其中磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比为1wt％～10wt％。

进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的1wt％～8wt％。

进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的1wt％～5wt％。

进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于1wt％并且小于5wt％；优选的，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于1wt％并且小于等于3wt％。

进一步地，磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐或合成的磷脂酰胆碱及其盐中的一种或多种；优选的，天然来源的磷脂酰胆碱及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐；优选的，合成的磷脂酰胆碱及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱和1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱。